试析抗生素生产及溶剂含量之影响.pdf

试析抗生素生产及溶剂含量之影响

现代抗生素生产工艺较为复杂，影响因素较多，本文以头孢类抗生素生产

过程及质量影响因素进行分析，力求总结出相关结论，以供参考。

标签：头孢类；抗生素；溶剂含量

头孢类抗生素药物能够有效破坏到细菌的细胞壁，从而抑制了细菌的繁殖，

具有较强的的杀菌性，但并不会对人体产生较大的毒性，具备了抗菌效果过、抗

菌谱广等优点，因此在现代临床治疗中得到了十分广泛的应用。但是，经过大量

实验研究显示，溶剂含量的多少将会对头孢类抗生素生产质量有着重要的影响。

1抗生素生产过程

现代抗生素工业生产过程：菌种→孢子制各→种子制备→发酵→发酵液预处

理→提取及精制→成品包装。

1.1菌种。

从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育和纯

化后即称为菌种。菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱

（-190℃～-196℃）内保存。所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混

在一起，经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。如条件不足时，则沿用砂土

管在0℃冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。一般生产用菌株

经多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生

产能力。

1.2孢子制备。

生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备种子。

制备孢子时，将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续，将其接种到

经灭菌过的固体斜面培养基上，在一定温度下培养5-7日或7日以上，这样培养

出来的孢子数量还是有限的。为获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进

一步用扁瓶在固体培养基（如小米、大米、玉米粒或麸皮）上扩大培养。

1.3种子制备。

其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，种

子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。或直接将孢子接入种子罐

后逐级放大培养。种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的大

小和生产工艺的特点。扩大培养级数通常为二级。摇瓶培养是在锥形瓶内装入一

定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入孢子，放在摇床上恒温培养。在种

子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。接种材料为孢子悬

浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下接种，接种量

视需要而定。

1.4培养基的配制。

在抗生素发酵生产中，由于各菌种的生理生化特性不一样，采用的工艺不同，

所需的培养基组成亦各异。即使同一菌种，在种子培养阶段和不同发酵时期，其

营养要求也不完全一样。因此需根据其不同要求来选用培养基的成分与配比。其

主要成分包括碳源、氮源、无机盐类（包括微量元素）和前体等。培养基的质量

应予严格控制，以保证发酵水平，可以通过化学分析，并在必要时作摇瓶试验以

控制其质量。培养基的储存条件对培养基质量的影响应予注意。此外，如果在培

养基灭菌过程中温度过高、受热时间过长亦能引起培养基成分的降解或变质。培

养基在配制时的调节其pH亦要严格按规程执行。

1.5发酵。

发酵过程的目的是使微生物大量分泌抗生素。在发酵开始前，有关设备和培

养基也必须先经过灭菌后再接入种子。接种量一般为10%或10%以上，发酵期

视抗生素品种和发酵工艺而定，在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，

以维持一定罐压或溶氧，在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。此外，

还要加入消沫劑以控制泡沫，必要时还加入酸、碱以调节发酵液的PH。

1.6发酵液的过滤。

发酵液的过滤和预处理其目的不仅在于分离菌丝，还需将一些杂质除去。尽

管对多数抗生素品种在生产过程中，当发酵结束时，抗生素存在于发酵液中，但

也有个别品种当发酵结束时抗生素大量残存在菌丝之中，在此情况下，发酵液的

预处理应当包括使抗生素从菌丝中析出，使其转入发酵液。过滤如用板框压滤则

劳动强度大，影响卫生，菌丝流入下水道时还影响污水处理。故以选用鼓式真空

过滤机为宜，并在必要时在转鼓表层涂以助滤剂硅藻土。当转数旋转时，以刮刀

将助滤剂连同菌体薄薄刮去一层，以使过滤面不断更新。

1.7抗生素的提取。

提取时目的是在于从发酵液中制取高纯度的符合药典规定的抗生素成品。在

发酵滤液中抗生素浓度很低，而杂质的浓度相对地较高。杂质中有无机盐、残糖、

脂肪、各种蛋白质及其降解物、色素、热原质、或有毒性物质等。

1