药代动力学的非室分析专家讲座.pptxVIP

第6章药代动力学非室分析;第1节概述;二、统计矩概念[1]

统计矩属于概率统计范围，系以矩（moment）来表示随机变量某种分布特征。

机体可认为是一个系统，给药后全部药品分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间，就不一样分子来说，残留时间有长有短，残留时间分布决定着体内药品浓度时程，所以，药品体内过程（不论吸收还是消除）便是这些随机量总和，药-时曲线就可视为某种概率统计曲线，可用药品分子滞留时间频率或概率加以描述，进而用统计矩加以分析[1]。;=;能够证实，正态概率密度函数中参数，就是正态变量方差算术根，通常称为标准差（SD），方差或标准差是刻划随机变量取值分散程度或变异大小特征数。当前，只有零阶矩及一阶矩被用于药动学中，较高统计矩在数值积分法（如梯形面积法）时计算误差较大，故少用。在非室分析中MRT是一个非常主要参数。

AUC计算和应用已在前几章中详述，本章将重点讨论一阶矩。;第2节平均滞留时间含义和计算;当每组消除分子数（dn）趋近于一个相对较小数值时，平均滞留时间能够以以下积分形式表示。

;;值得注意是，此处平均滞留时间中“平均”二字系指单次给药后全部药品分子在体内滞留时间平均值。因为绝大多数药品在体内消除呈指数函数衰减，MRT值“平均”实际上遵从“对数-正态分布”，故静脉注射给药时MRTiv表示时间是指被机体消除给药剂量63.2%（而不是50%）所需要时间，因为依据统计学理论，对于正态分布累积曲线，其“平均”发生在样本总体50%处，即：;二、平均滞留时间计算[1~3,5];表6-1计算AUC及AUMC梯形法;例1：某药口服后血药浓度如表6-2所表示，现应用线性梯形方程计算AUC。;（二）依据尿排泄数据

当尿中原药排泄量Ae占消除量Ael分数（fe）随时间保持不变时，则Ae=fe·Ael，Ae∞=fe·D，我们能够导出以下公式：;例2：某药静注200mg后血药浓度-时间及尿排泄量-时间资料，如表6-4所表示，现计算MRT。;第3节平均滞留时间应用;在药代动力学中最有用容积参数是稳态时表观分布容积Vdss，它是反应药品??态特征参数之一，与药品消除无关，可从单剂量给药后数据估算。

Vss＝CL·MRT（6-19）

静脉注射时;例3：苯唑西林（oxacillin，OX）口服后，被羟化生成5-羟衍生物（5-OH-OX），后者又经β-内酰胺开环反应生成5-羟苯唑青霉噻唑酸（5-OH-OX-PA），OX亦可直接水解生成苯唑青霉噻唑酸（OX-PA），其代谢路径为：

;表6-5苯唑西林及其诸代谢产物尿中累积排泄量;表6-6苯唑西林代谢物排出最终排泄量63.2%所需时间;另外，从图6-2看出，吸收药量中有51.0%转化为5-OH-OX，18.2%转化为OX-PA，30.8%以原形药形式从尿中排泄。

因为原形药与代谢物累计排泄量总和为451mg，给药剂量为500mg，故可初估口服后被吸收药量占剂量90.2%。初级代谢物5-OH-OX向5-OH-OX-PA转化分数为50%，其余50%则经过肾脏排入尿中，图6-2中方框内时间数值为各代谢物MRT与原形药MRT差值。;二、生物药剂学研究;MAT是衡量药品生物利用速率一个有效指标。当药品剂型为固体（片剂、胶囊等），则药品吸收包含剂型崩解与主药溶出，这两种过程有时可成为药品吸收限速步骤，此时需要预计平均崩解时间MDIT（meandisintegrationtime）与平均溶出时间MDT（meandissolutiontime）。这些平均时间能够经过安排适当剂型进行比较试验，利用对应MAT或MRT加以估算。

?MAT溶液＝MRT溶液－MRTiv

?MDT散剂＝MAT散剂－MAT溶液

＝MRT散剂－MRT溶液

?MDIT胶囊＝MAT胶囊－MAT散剂

＝MRT胶囊－MRT散剂;于是对同一药品，对同一受试者分别静注、口服溶液剂、散剂及固体制剂后可分别测出药品在体内平均滞留时间、平均吸收时间，平均溶出时间及平均崩解时间。因为MRTiv＝1/k，所以：;参考文献