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第十五章药品遗传毒性;一、基本概念

突变(mutation)

生物体遗传物质改变，最终造成生物遗传信息改变。

群体：遗传结构改变；个体：表型改变。是遗传物质一个可遗传变异。;药物遗传毒性专家讲座;自发突变(spontaneousmutation)

因为自然界中环境原因作用或因为偶然自制、转录、修复时碱基配对错误所产生突变。

自发突变(spontaneousmutation)发生率很低，它提供了生物进化基础。;致突变性（mutagenicity）

化学物质或其它环境原因引发遗传物质发生突变能力。

突变率能够准确定量检测。

遗传毒性(genetictoxicity)

泛指对基因组损害能力，包含对基因组毒作用引发致突变性及染色体畸变等其它各种不一样效应。;腺嘌呤;基因突变

一个或几个DNA碱基正确改变。;二、基因突变与染色体突变

基因突变(genemutation)

1、点突变

某一碱基配对性能改变或脱落所致突变。

转换(transition)

嘌呤或嘧啶相互取代

颠换(transvertion)

嘌呤和嘧啶相互取代

;碱基置换;RNA氨基酸密码子表;点突变后果

取决于是否在蛋白质合成过程中引发编码氨基酸错误;错义突变：;2、移码突变(frameshiftmutation)

发生一对或几对（三对除外）碱基降低或增加，以致从受损点开始碱基序列发生改变，形成错误密码，转译成为不正常氨基酸。

诱发插入型移码突变化合物

多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素B1;染色体畸变(chromosomeaberration)

1、染色体数目标畸变

整倍体畸变：秋水仙碱

非整倍体畸变：Down氏综合征

2、染色体结构畸变;药物遗传毒性专家讲座;染色体缺失;染色体臂间倒位;;三、致突变原因和致突变物;化学原因;四、突变后果;生殖细胞突变后果

致死性后果：显性或隐性致死

非致死性后果：显性或隐性遗传病;突变不良后果;药品作用于DNA

诱发基因突变和染色体畸变

作用于有丝分裂或减数分裂成份

诱发染色体数目畸变;一、直接作用于DNA突变

——DNA损伤或缺失造成遗传信息改变

1、碱基类似物取代

2、烷化剂影响

3、嵌入剂嵌入DNA链

4、DNA修复抑制剂

;1、碱基类似物取代

抗癌药：氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷;

碱基结构;稀醇式5-BrU复制时不与A配对而与G配对，形成G:5-BrU,进行下次复制时，G与C配对，最终使A:T突变为G:C;※烷化剂是指化学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和DNA等大分子物质发生烷基化一类化合物。

※烷化剂引发基因突变机制较复杂，既可引发碱基置换，又可引发移码突变，其致突变性很强。

※烷化剂种类很多：

;烷化剂引发DNA碱基正确改变;;;4、DNA修复抑制剂;DNA是生命物质中唯一含有本身修复能力分子

修复过程依赖各种DNA修复酶

光裂合酶

DNA糖基酶

核酸切除酶

咖啡因可抑制DNA修复酶;;有丝分裂;分裂间期;分裂期;间期;前期;药物遗传毒性专家讲座;中期;后期;末期;药物遗传毒性专家讲座;;;;;;小结