抗生素类药物头孢地尼的工艺改进研究.pdf

抗生素类药物头孢地尼的工艺改进研究

【摘要】头孢地尼的合成方法是：用（z）-2-（2-氨基噻唑-4-

基）-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸（s-2-苯并噻唑）酯与7-氨基-3-

乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸进行

缩合，再脱去保护基得到头孢地尼成品。本文主要介绍通过精制起

始原料7-avca，并运用全程低温缩合反应工艺，最后调整脱保护反

应时间和碱溶时间，来达到提高头孢地尼质量的目的。

【关键词】头孢地尼，提高含量，收率，精制

第一章前言

头孢地尼（cefdinir）属于第三代头孢菌素，是日本滕泽药品

工业株式会社生产的一种抗生素，具有广谱抗菌作用，对革兰阳性

菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄

球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，

其作用方式是杀菌性的。对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对

β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。作用机制为阻止细

菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白（pbp）1（1a，1bs）、2、3的

亲和力强，但对不同细菌的活性部位有所差异。非临床毒理研究：

在大鼠和犬等试验动物中对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究

表明，头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变

性，从而得到了良好的临床效果。美国药典1998年已预收载【1】。

由于其良好的抗菌作用和潜在的医用价值，因此国外对它的合成方

法研究较多。

目前，头孢地尼合成方法主要有：

一酰氯法：是板根和夫等以头孢母核为起始原料进酰化反应形成

化合物，再将该化合物与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼。该

法中酰氯法易控制，生产物也较稳定，但对设备要求较高，工业生

产上有一定的困难。

二是lee，g，s板根和夫等以头孢母核为起始原料进酰化反应形

成化合物，再将该化合物与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼，

该法条件要求严格，收率略低于酰氯法和活性酯法。

三活性酯法：是由不同种类的活性中间体与头孢母核进行缩合反

应，再脱去保护基生成头孢地尼。该法中生产物较稳定，对设备要

求也比较容易实现，因此，常用于工业生产。

我公司现阶段生产头孢地尼采用的是活性酯法。工艺路线是：以

7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-

羧酸为起始原料，经缩合，脱保护两部反应，合成头孢地尼。

在车间和实验室采用原工艺合成头孢地尼时，含量稳定在

95-96.5%。为了提高产品质量，增强产品的市场竞争力，我们将该

工艺进行优化，通过抑制杂质的生成，从而提高头孢地尼的质量。

据文献报道【2】，7-avca中存在的杂质，直接影响头孢地尼的质量。

为了避免原料中杂质对反应的影响，我们首先，将原料7-avca进

行了精制。其次，为了抑制缩合反应中副产物的生成，提高原料的

转化率，我们将反应控制在低温条件下进行，并用高效液相色谱仪

监控反应终点。最后，为了降低碱性条件对脱保护反应的影响，并

提高缩合物的转化率，适当缩短碱溶时间，并在加入有机酸脱保护

基后延长反应时间，以达到提高含量及收率的目的。

第二章实验内容

第一节精制7-avca

1.1目的

文献中记载【2】了原料7-avca中的杂质，直接影响了合成头孢

地尼的质量。为了避免原料中存在的杂质影响头孢地尼质量，我们

将7-avca进行精制。

1.2精制方法

在碱性条件下，将7-avca溶解，加炭除去杂质后，加酸，调节

ph，使7-avca析出。

1.3实验步骤

a、将7-avca和水投入三口瓶中，搅拌均匀；

b、滴加碱液，至7-avca全溶；

c、加炭搅拌；

d、用稀酸调ph，使7-avca析出；

e、降温至0℃；

f、次日过滤，得白色结晶性粉末。

1.4实验数据

1.5结果分析

将7-avca精制后，能够将7-avca含量提高0.9%