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溃疡性结肠炎新型靶向治疗药物的研究进展2024(全文)

摘要

溃疡性结肠炎是一种病因和发病机制尚未完全阐明，病变范围主要累及结

直肠的慢性非特异性炎症性疾病，目前被广泛认可的影响因素包括遗传、

免疫、感染、环境等。在以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂3大

类药物治疗为主。近几年随着对炎症性肠病免疫病理学的深入研究，大量

靶向治疗药物出，部分靶向药物在溃疡性结肠炎的治疗中取得了良好的

效果，而部分药物由于可能出的不良反应限制了其在临床中的广泛应用。

本文就溃疡性结肠炎的新型靶向治疗药物进行综述，为溃疡性结肠炎患者

的临床应用提供参考。

溃疡性结肠炎是一种病因和发病机制尚未完全阐明，病变范围主要累及结

直肠的慢性非特异性炎症性疾病，传统治疗溃疡性结肠炎的药物(如5-

氨基水杨酸、类固醇和免疫调节剂)可以改善患者症状，但不能终止黏膜

下潜在的炎症和疾病进程。这些药物存在临床疗效不佳、病情易反复等问

题。随着对炎症性肠病免疫病理学研究的日益深入，不同靶向治疗药物的

出，为部分临床患者带来了福音。这些治疗包括靶向促炎途径的新疗法，

如针对白细胞介素(interleuukin,IL)-12/IL-23轴、IL-6、肿瘤坏死

因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)途径或Janus激酶(Janus

kinase,JAK);调节抗炎信号通路，如转化生长因子书1;调节淋巴细胞

黏附/迁移，控制并延缓炎症进程。这些疗法开启了溃疡性结肠炎治疗的

新时代。本文就溃疡性结肠炎的靶向治疗药物进行综述，为溃疡性结肠炎

患者的临床治疗提供帮助。

1靶向IL-12/23轴

IL-12/23信号通路是调节Thl7细胞分化和成熟的关键，可导致炎症性

肠病的发生［1-2］o抑制IL-12/23轴以减轻过度的Thl/Thl7免疫反

应已被确定为多种炎症和自身免疫性疾病的治疗策略［3］。IL-12由异二

聚蛋白p35和p40组成，而IL-23由外源二聚体蛋白P19和p40组成，

IL-2和IL-23属于IL-12细胞因子家族，它们的受体通过JAK/STAT

通路转导信号。因此，共享的P4。蛋白是这两种细胞因子的共同靶点。

乌司奴单抗(Ustkinumab)是抗IL-12/23轴全人源化IgGl单克隆抗

体，可结合IL-12/23轴的共同亚基p40,阻断下游Thl和Thl7等效

应通路，从而达到抑制炎症反应的目的［4］。研究证实，乌司奴单抗对抗

TNF-a治疗失败后的克罗恩病的诱导和维持治疗有效［5］。202。年美国

胃肠病学会溃疡性结肠炎指南推荐乌司奴单抗可用于中至重度溃疡性结

肠炎的诱导缓解及维持治疗［6］。乌司奴单抗通常以静脉诱导剂量给药,

然后每8或12周皮下维持给药1次［7］。并且乌司奴单抗的总体安全性

良好，感染率低，没有检测到心血管相关不良反应［8-9］o此外，与抗

TNF-a药物不同，治疗随着时间的推移，由于乌司奴单抗免疫原性率低,

其疗效更持久。

针对pl9亚基的其他药物试验正在进行中。新药brazikumab

(MEDI2070,前身为AMG139)阻断pl9亚基，在溃疡性结肠炎及

克罗恩病的治疗中显示出一定的疗效［10］。最近的一项多中心、随机对

照II期研究，旨在评估brazikumab在中至重度活动性溃疡性结肠炎患者

中的有效性和安全性［NCT03616821］o

2靶向JAK

JAK是细胞内非受体酪氨酸激酶，在细胞因子介导炎症过程中起关键作

用。IL-2、IL-6、IL-12、IL-21、IL-23或干扰素(interferon,IFN)-

Y等细胞因子促进溃疡性结肠炎的肠道炎症，JAK抑制剂可以靶向抑制这

些细胞因子，改善溃疡性结肠炎的肠道炎症。

非选择性JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib),对JAK1、JAK2、JAK3

表出有效的抑制活性，已被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管

理局批准用于治疗常规治疗或生物制剂失败或不耐受的中至重度活动性

溃疡性结肠炎的患者［11］。一项针对生物制剂、托法替尼和粪菌移植在

溃疡性结肠炎中的有效性和安全性比较的系统评价和网络荟萃分析显示:

与维得利珠单抗和英夫利西单抗相比，托法替尼和粪菌移植可能是有效的

替代方案［12］。有研究证实，托法替尼在中至重度活动性溃疡性结肠炎

患者中，其作为诱导和维持治疗较安慰剂更有效［13］o托法替