仿制药有关物质研究的常见问题专家讲座.pptx

仿制药相关物质研究

常见问题分析

罗金文

浙江省食品药品检验所;主要内容

一、序言

二、相关物质检验研究基本要求

三、审评中发觉主要问题

四、小结

;一、前言

仿制药（genericmedicines）应与原研产品（innovativemedicines）质量一致、临床可替换。

仿制药是仿“产品”而不是仿“标准”。

仿制药质量研究关键点：

研究项目标全方面性

检测方法科学性、可行性

程度合理性;质量研究主要问题分布

（对个品种统计）;

二、相关物质检验研究

基本要求;相关技术指导标准

化学药品杂质研究技术指导标准

化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准

已经有国家标准化学药品研究技术指导标准（修订中）

ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDA

ANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDA

Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures

Q2BValidationofAnalyticalProcedures：Methodology

Q3A（R）ImpuritiesinNewDrugSubstances

Q3B（R）ImpuritiesinNewDrugProducts

……;相关物质检验研究标准性要求

建立适当分析方法

进行充分方法验证

确定合理程度要求

－－《化学药品杂质研究技术指导标准》等;;相关物质检验研究基本思绪

分析杂质谱：可能杂质

原料药生产过程中可能引入工艺杂质

原料药贮存过程中可能产生降解产物

制剂生产、贮存过程中可能产生降解产物

建立检验方法：基础和经验

明确杂质检验目标（基于杂质谱分析）

了解惯用方法（比如HPLC、TLC、GC、CE等）特点

了解杂质和药品特征;进行充分方法验证：定量试验和程度试验

定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性

程度试验关注专属性、检测限、耐用性

确定杂质程度：关键是杂质安全性

相关技术指导标准要求（决议树）

被仿制药质量标准、杂质种类和水平

论证杂质安全性相关文件资料

;/cder/guidance/index.htm;ANDAs：Impurities

inDrugSubstances;

三、审评中发觉主要问题

（案例分析）

;相关物质检验研究中存在主要问题

未进行相关物质（包含异构体检验、β内酰胺抗生素聚合物）检验研究

所用方法不可行，不能有效检出药品中存在杂质；或未进行充分检验方法比较、优选和验证研究，提供研究资料不能证实方法可行性

忽略方法系统适用性试验，检测时色谱条件控制等存在问题，造成试验数据不可靠

研究结果显示杂质水平高于已上市产品，药品质量不符合已上市同品种质量标准要求

杂质程度确实定缺乏充分依据，忽略杂质归属和安全性论证

其它问题，比如未提供相关物质检验方法学研究图谱等;

问题一：未依据药品特点开展

相关物质检验研究;《化学药品杂质研究技术指导标准》

杂质研究是药品研发一项主要内容。

因为药品在临床使用中产生不良反应除了与药品本身药理活性相关外，有时与药品中存在杂质也有很大关系。规范地进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理程度范围之内，将直接关系到上市药品质量及安全性。;相关物质：即有机杂质，包含工艺中引入杂质和降解产物，化学结构普通与活性成份类似或具渊源关系。

手性化合物在生产或贮存过程中可能产生异构体，头孢类抗生素在生产或贮存过程可能发生聚合而产生多聚物等也应参考杂质研究技术指导标准要求进行对应研究。

;原料药为有机化合物时，应考虑对原料药和制剂开展相关物质检验研究，并视质量考查和稳定性研究结果决定是否订入质量标准

提出豁免相关物质检验研究应有充分理由

上市产品质量标准中未收载相关物质检验

没有适当方法用于相关物质检验（？）

充分文件/试验数据支持，结合科学推论;案例分析1：布洛芬缓释胶囊;案例分析2：复方硫酸新霉素滴眼液;案例分析3：甘油磷酸钠注射液;问题二：分析方法选择不妥，

未进行方法比较、优选研究，

所用方法不能有效检出药品中杂质

;《化学药品杂质研究技术指导标准》

分析方法选择直接关系到杂质测定结果专属性与准确性，所以，在进行杂质研究时首要问题是选择适当杂质分析方法。

应依据药品及杂质理化性质、化学结构、杂质控制要求等确定适宜检测方法。因为各种分析方法均含有一定不足，所以在进行杂质分析时，应注意不一样原理分析方法间相互补充与验证。;应优先选择专属性、灵敏度更加好方法

新分析技术在不停出现，现有技术在不停改进，当认为这些新技术能提供更深入质量确保或经过证实其合理性，就应给予采取。

－－IC