子宫颈癌放疗抵抗机制及常用增敏方法的研究进展 .pdf

子宫颈癌放疗抵抗机制及常用增敏方法的研究进展

【摘要】子宫颈癌的发病率居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，放疗是其主要的

治疗方法之一。放疗抵抗是导致子宫颈癌治疗失败及预后不良的主要原因，亟待

解决。完善放疗技术并探索理想的增敏方法以改善预后已成为近年来子宫颈癌放

疗领域的研究热点。本文综述了子宫颈癌放疗抵抗机制及常用增敏方法的进展，

主要归纳总结了放疗抵抗与DNA损伤修复、胞周期、肿瘤乏氧、代谢异常等机

制的关系，并重点阐述化疗药物、热疗、抗血管生成、影响DNA损伤修复治疗、

药物递送系统等放疗增敏方法在子宫颈癌治疗中的应用，以期为子宫颈癌放疗研

究提供新的思路和方向。

子宫颈癌为常见的妇科恶性肿瘤之一，是导致全球女性恶性肿瘤死亡的第四

大主要原因［1］。放疗是子宫颈癌的主要治疗手段之一，各项指南均推荐对于

中晚期子宫颈癌选用以放疗为主的综合治疗。近年来，放疗技术不断进步，如三

维适形放疗、影像引导调强适形放疗等，这些新技术虽然使子宫颈癌的治疗趋向

精准化、个体化，但其病死率仍未明显改善［2］o放疗抵抗是子宫颈癌治疗失

败的主要原因之一，相关机制主要包括放疗后DNA损伤修复、肿瘤微环境改变等。

目前，针对放疗抵抗的机制，通过化学、物理和生物等手段增强放疗敏感性以改

善子宫颈癌患者的预后备受关注。本文综述了近年来子宫颈癌放疗抵抗机制及增

敏方法的进展，以期为子宫颈癌放疗研究提供新的思路和策略。

一、子宫颈癌放疗抵抗的机制

1.DNA损伤修复：放疗后肿瘤胞的DNA损伤修复能力决定其对放疗的敏感

性，是影响放疗效果的关键因素之一。放射线可直接或间接引起DNA损伤，包括

DNA单链断裂(single-strandbreaks,SSB)和双链断裂(double-strandb

reaks,DSB),其中DSB是主要的形式。SSB主要依赖聚二磷酸腺昔核糖聚合酶

(polyadenosinediphosphateribosepolyerase,PARP)进行修复，并可能

发展为DSB。DSB主要通过非同源末端连接(non-hoologyendjoining,NHE

J)和同源重组(hoologyrecobination,HR)进行修复。干扰DNA损伤修复，

将导致胞周期停滞、修复障碍、胞衰老或死亡，具有巨大的放射增敏潜力［3］。

DNA损伤修复的蛋白，：共济失调毛血管扩张突变(ataxiatelangiectasia

utated,ATM)激酶［4］、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependentproteinki

nase,DNA-PK)［5］、辐射敏感蛋白51(radiation-sensitiveprotein51,

RAD51)［6］和PARP-1［7］等，已被发现是放疗增敏的潜在靶点。除直接靶

向抑制DNA损伤修复蛋白的表达以外，通过干预非编码RNA的表达以调控DNA

损伤修复蛋白表达水平，是放疗增敏的又一思路，如：过度表达微小RNA(icr

oRNA,iR)-4429可靶向下调RAD51蛋白的表达以抑制DNA损伤修复［6］。N

HEJ途径1相关长链非编码RNA(LINP1)与DNA-PK催化亚基表达相关，敲低L

INP1表达，将导致子宫颈癌胞系HeLa胞的DSB修复延迟［5］。此外，调

节蛋白也被发现可以影响DNA损伤修复。王建凯等［8］报道，应用伴侣蛋白热

休克蛋白90(Hsp90)抑制剂PU-H71可通过抑制DNA-PK催化亚基的活性，下

调NHEJ修复途径；并使RAD51表达时间延长，导致HR修复无法完成，有效阻断

DNA损伤修复，改善获得辐射抗性的子宫颈癌胞系HeLa和SiHa胞的放疗敏

感性。总之，DNA损伤修复是导致放疗抵抗的主要原因之一，靶向DNA损伤修复

相关基因或者蛋白表达以抑制或阻断相关信号通路，是提高子宫颈癌放疗敏感性

的重要方法。

2.胞周期：处于不同胞周期时相的肿瘤胞对放射线的敏感性不同，M

期和G2期胞的放射线敏感性高于S期和G1期胞；此外，放疗导致的胞周

期时相再分布也与放疗敏感性有关［9］o放射线引起DNA损伤后会激活G1/S

期检查点，再通过ATM/p53/p2KATM/检查点激酶(CHK)2等信号通路诱导G1/