小分子三肽在癌症治疗中的应用.pptx

小分子三肽在癌症治疗中的应用小分子三肽在癌症治疗中的应用第1页

目录1.整联蛋白结构与功效2.RGD对肿瘤细胞迁移作用3.RGD对肿瘤细胞凋亡作用4.RGD在肿瘤治疗中应用5.几个主要RGD介绍小分子三肽在癌症治疗中的应用第2页

整联蛋白结构整联蛋白是广泛分布于细胞表面跨膜糖蛋白,是一类主要细胞表面受体。它作为介导信号传递膜分子经过独特路径转导信号,调整细胞各种生物学功效。整联蛋白是由α和β两个非共价结合跨膜亚基组成异源二聚体,α和β亚基都有长胞外区、跨膜区和短胞质区组成，整联蛋白是一类由18种不一样α亚基与8种β亚基形成约24种αβ异源二聚体复合物.小分子三肽在癌症治疗中的应用第3页

整联蛋白功效整联蛋白在生物体内分布广泛，能与许多胞外基质成份如纤连蛋白、层黏连蛋白和胶原蛋白结合，含有广泛生物学活性，在胚胎发育、免疫反应、血凝、炎症反应以及维持组织成份等方面发挥着主要作用。整联蛋白与配体结合、功效发挥往往伴伴随细胞信号转导，整联蛋白经过重组细胞骨架或产生细胞内信号方式介导信号转导。其中ανβ3应用最广泛,其与肿瘤生长、血管生成及转移亲密相关。小分子三肽在癌症治疗中的应用第4页

RGD概述RGD是存在于纤连蛋白和一些细胞外基质蛋白肽链中“精氨酸(R)-甘氨酸(G)-天冬氨酸(D)”三肽序列。可被一些整联蛋白所识别，并与之结合。是细胞粘附、扩散和迁移识别部位。RGD本身含有靶向效应,而且抵达特定部位后还能经过细胞表面受体介导细胞膜穿透效应递送药品。被广泛地应用与肿瘤分子显像及治疗。小分子三肽在癌症治疗中的应用第5页

RGD肽对肿瘤细胞粘附及迁移抑制作用粘附是肿瘤侵袭和转移始动原因，在肿瘤侵袭三个相互协调基础过程中，肿瘤细胞首先经过膜表面受体(Integrins、Cadherins和Laminin受体等)粘附于基底膜及细胞外基质成份纤维粘连蛋白（Fibronectin，FN）、层粘连蛋白（Laminin，LN）和IV型胶原蛋白（TypeIVcollagen）上，然后肿瘤细胞以蛋白酶降解基底膜和基质，最终定向运动穿越基底膜和基质，并经血道和淋巴道向远处转移。细胞迁移小分子三肽在癌症治疗中的应用第6页

RGD肽对肿瘤细胞粘附及迁移抑制作用Urtreger等人将纤粘连蛋白上RGD序列片段缺失，使其在蛋白质及mRNA水平上不表示这一序列，这类细胞能够在很大程度上抑制肿瘤细胞转移。Kitayama等也证实RGD肽可完全阻止多形核细胞在培养人血管内皮细胞表面转移。肿瘤细胞与细胞外基质粘附活性在恶性胶质瘤细胞局部侵袭中起主要作用。Ritchie等研究发觉RGD肽可显著抑制SNB-19和T98G细胞对纤粘蛋白和玻璃粘连蛋白粘附作用。临床证实阻止膀胱中游离肿瘤细胞粘附，可降低膀胱癌切除后局部复发。小分子三肽在癌症治疗中的应用第7页

RGD肽对肿瘤细胞凋亡影响Anuradha等报道1MRGD肽可诱导人白血病细胞株HL-60细胞凋亡。经RGD肽处理过瘤细胞显示核小体间DNA有断裂现象。Western说明RGD诱导瘤细胞凋亡是经过Caspase3路径。Buckley等也发觉RGD肽进入细胞后能够造成procaspase-3自动加工和酶激活，直接诱导细胞凋亡。Procaspase-3本身含有一个潜在RGD结合序列即Asp-Asp-Met(DDM)，RGD-DDM相互作用引发了procaspase-3构象改变，从而造成procaspase-3和caspase-3激活。小分子三肽在癌症治疗中的应用第8页

RGD肽对肿瘤新生血管形成抑制作用肿瘤生长至1-2mm大时，要继续生长就必须依赖新生血管来维持，肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移形态学基础，它不但向肿瘤提供营养，也向宿主输出大量肿瘤细胞造成肿瘤生长和转移。RGD肽可抑制内皮细胞增殖及其与ECM黏附，从而抑制肿瘤血管形成。Chavakis等证实RGD肽能完全抑制低氧诱导条件下早期血管内皮生长因子（VEGF）促血管生成作用。小分子三肽在癌症治疗中的应用第9页

RGD肽作为载体在肿瘤治疗中应用作为RGD肽受体，αvβ3整合素在肿瘤血管内皮细胞上大量表示，它不但是血管内皮细胞标志物，而且在血管生成过程中起主要作用，可作为肿瘤血管导向治疗药靶。配体RGD肽则作为载体，携带着效应分子，抑制肿瘤生长和新生血管形成。Li等将经过噬菌体库筛选与αvβ3高亲和力RGD多肽与抗肿瘤抗体Fc融合，抑制肿瘤血管生成而且含有靶向治疗效果。小分子三肽在癌症治疗中的应用第10页

RGD肽在基因靶向治疗中应用重组腺病毒载体(adenovirus，Ad)因含有宿主细胞范围广﹑可插入片段大﹑病毒滴度较高等优点，广泛应用于基因治疗中