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用于靶向哺乳动物中的脂肪细胞的方法和组合物的制作方

法

用于靶向哺乳动物中的脂肪细胞的方法和组合物的制作方

法

本发明提出了用于治疗剂的诊断、成像或靶向中以治疗肥胖

症／肥胖相关病症的方法和组合物，其中这些组合物和方法

鉴别并使用肽以在体外和体内选择性地靶向哺乳动物中的

脂肪组织基质细胞。

【专利说明】用于靶向晡乳动物中的脂肪细胞的方法和组合

物

[0001]相关申请的交叉引用

[0002]本申请要求2011年3月30日提交的第61/469，345

号美国临时申请的权益，该临时申请出于所有目的通过引用

整体并入本文。

【技术领域】

[0003]本公开涉及可用于靶向治疗剂的递送的方法和组合

物。更具体地说，本公开涉及用于鉴别并使用在体内和体内

选择性地靶向哺乳动物中的脂肪组织的肽的组合物和方法。

[0004]背景

[0005]干细胞移植被公认为一种在临床前试验中加强组织

再生的方式，并且这个策略正在被调动到临床中(Kolonin

和Simmons,Nat.Biotechnol.27，252-253，2009)。干细胞

疗法将大大得益于靶向特定器官中的间质基质细胞(MSC)的

能力以供成像或治疗应用。MSC为包含多能成体祖细胞的混

合细胞群体(Bianco等人，CellStemCell2,313-319，

2008)。由于这些细胞能够分化成间质谱系，如成骨细胞、

软骨细胞和脂肪细胞，因此其通常被称作间质干细胞

(Pittenger等人，Science284,143-147,1999；Prockop,

Science276,71-74,1997)。最新研究揭示了MSC发挥维持血

管完整性的血管周细胞(周细胞)的功能(Crisan等人，Cell

StemCell3,301-313，2008;Tang等人，Science322,

583-586,2008；Traktuev等人，Circ.Res.102，77-85，

2008)。

[0006]使用经过移植的MSC的临床前研究和临床试验支持这

些细胞的治疗潜力并表明这些细胞在疾病过程中也被激活

以参与组织修复和再生。然而，MSC用于细胞疗法的临床应

用需要追踪并控制这种塑性细胞群体的能力，这是因为关于

其促进癌症的能力存在安全性担忧(Zhang等人，Cancer

Res.69，5259-5266，2009)。

[0007]MSC最初从骨髓基质中分离并且基于其成纤维细胞形

态而被称为成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)

(Friedenstein`,

Haematol.Blood.Transfus.25,19-29,1980)。从那时起，已

在大多数成体器官中鉴别出MSC，其中白色脂肪组织(WAT)

为MSC的最大储藏器，这些细胞被称为脂肪基质细胞

(ASC:Gimble等人，Circ.Res.100，1249-1260，2007；

Daquinag等人，TrendsinPharmacol.Sc1.22,1-8,2011)?

虽然WAT主要由脂肪细胞组成，但ASC构成基质/血管部分

(SFV)中的大多数细胞，该基质/血管部分还含有内皮细胞(EC)

和浸润造血细胞(Hausman等人，Obes.Rev.2，239-254，2001)。

已揭示ASC为展现与骨髓MSC相当的多能性和增殖能力，同

时也具有鲜明而独特的特征的多能祖细胞的丰富来源

(Rodeheffer等人，Celll35,240-249，2008；Tang等人，

2008，同上；Zuk等人，2001，TissueEng.7，211-228)。

[0008]对MSC与其他组织组分的细胞间相互作用介导组织重

塑的机制的当前了解受特异性MSC标记物缺乏所限制。虽然

许多细胞表面分子，包括血小板源性生长因子受体-β

(PDGFRP)、CD146、CD44、CD90、CD105、CD73、CD29和

Stro-1,已用于MSC的阳性选择，但其中每一者也在其他细

胞类型上表达(Bianco等人，2008，同上；Gimble等人，

2007，同上；Nie等人，StemCells26，2735-2745，2008)。

MSC(包括来自WAT的那些)可以基于泛白细胞标记物⑶45缺

乏而区别于造血细胞，并且基于泛内皮细胞标记物⑶31/

PECAM-1缺乏而区别于内