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噬菌体与细菌基于群体感应的双向互作

摘要

在长期的共同进化过程中，噬菌体与细菌宿主之间产生了复杂的相互作用关系。群体感应(quorumsensing，QS)机制在噬菌体和细菌的双向相互作用中扮演了重要角色。综述细菌宿主对群体感应机制的利用，群体感应对生物被膜调节、噬菌体吸附过程以及调控CRISPR-Cas系统等方面所起到的效果，从噬菌体对群体感应机制的介入，总结群体感应机制在噬菌体溶原-裂解性调节以及噬菌体对群体感应机制的抑制，探讨对噬菌体QS机制的挖掘和解析，以期为群体感应机制在噬菌体治疗等领域的应用提供理论依据。

关键词：群体感应；噬菌体-细菌宿主；溶原-裂解；微生物相互作用

噬菌体是一种通过感染易感细菌以开启自身复制和生存生命周期的病毒，是地球上数量最多的生物实体，其数量约有1031个。噬菌体在肠道中也有广泛的分布，在许多方面都对人体起着至关重要的作用，如改变肠道菌群组成、加剧或减轻肠炎等疾病、通过肠脑轴影响大脑功能等。尽管噬菌体与其宿主之间为“捕食者”与“被捕食者”的关系，但二者之间的相互作用却不能用简单的拮抗模型来解释。例如，删除大肠杆菌BW25113中所有的前噬菌体会增加菌株对外源性应力的敏感性并降低其生长速率，该机制目前尚不清楚。这一现象说明噬菌体与细菌宿主间的相互作用机制是复杂的，在长期的共同进化过程中，噬菌体与细菌宿主最终形成了各异的相互作用机制。针对细菌基因组的相关研究表明，近一半的测序细菌在其染色体内至少含有一个整合的噬菌体元件，这说明噬菌体-细菌宿主之间的相互作用在自然界中是广泛存在的。研究表明，群体密度很可能是影响噬菌体-宿主关系的重要因素，能够感知群体密度的群体感应机制也成为噬菌体与宿主间的重要通讯机制。

群体感应(quorumsensing，QS)作为一种微生物间的通讯机制，可以动态调节微生物的各种新陈代谢和生理活动。在过去很长一段时间里，关于QS机制的研究主要着眼于细菌，而近年来随着宏基因组、宏蛋白组等检测技术的不断成熟，对噬菌体中QS机制的挖掘成为可能。Bruce等通过构建温和噬菌体产生和响应信号多肽的动力学数学模型并辅以实验验证，进一步说明QS信号分子可以对噬菌体溶原裂解的过程进行调控，以帮助其更好地适应外部环境变化。目前，关于细菌-噬菌体中QS模块的研究，多数聚焦于讨论QS系统所调节的生物学功能及蛋白模块的分子机理。在调节生物功能方面，León-Félix等探讨了各类信号分子的作用以及QS机制对噬菌体生命周期等生物功能的调控能力，其中着重介绍了QS对噬菌体与细菌宿主的动力学影响以及促进水平基因转移等作用。Wang等描述了细菌在抵御噬菌体侵染过程中QS系统起到的效果以及噬菌体与细菌基于QS机制的交流进程。在总结蛋白模块的分子机理方面，噬菌体内QS模块的分子结构和调控也有报道。然而，现有研究大多关注的是噬菌体内群体交流，从噬菌体到细菌单一方向的表型调控以及噬菌体-细菌的其他相互作用，而对基于QS的噬菌体和细菌的双向相互作用的研究较少。

本文从噬菌体与细菌宿主基于QS机制进行双向互作的角度总结该领域的相关研究，具体包括：噬菌体侵染时，细菌在生物被膜阻隔、噬菌体吸附位点调控、胞内抵御噬菌体三个阶段中应用QS系统躲避噬菌体侵染的机制；噬菌体利用介入细菌QS及调控自身QS的方式实现决策溶原-裂解生命进程及抑制细菌QS的策略；细菌-噬菌体QS领域在治疗应用以及QS模块挖掘解析的新趋势以及噬菌体-细菌之间的相互作用的新思路。

1细菌利用QS躲避噬菌体侵染

细菌可利用多种方式对噬菌体的侵染进行抵抗，其中QS机制是一种重要的调控手段，QS信号传导更强的菌株可表现出更好的抗噬菌体能力。细菌宿主利用QS机制对细菌生物被膜、噬菌体吸附位点、CRISPR-Cas系统等方面进行调节，目的是在具有较高感染风险时提升自身的防御能力。

1.1QS调节细菌生物被膜

生物被膜是一种细菌聚集体，通过细胞外聚合物(extracellularpolymericsubstance，EPS)附着于生物或非生物表面，能够抵御干燥、宿主防御系统和抗生素等外部环境压力。生物被膜对噬菌体拥有抵抗能力，在噬菌体侵染细菌的过程中，生物被膜的包裹可以掩蔽噬菌体吸附位点，从而避免细菌被对应噬菌体清除。因此，当噬菌体对宿主细菌开始侵染前，需要首先跨过生物被膜的阻碍。

QS系统可以协调生物行为以促进生物被膜形成，当群体密度超过临界密度时，将通过级联信号引起基因表达变化，进而改变细菌的行为。在生物被膜形成初期，QS将细菌从浮游状态转变为聚集状态，并使其持续分泌糖类、蛋白质、脂类、细胞外DNA等复杂混合物，从而形成生物被膜。QS系统会介导生物被膜对噬菌体的侵染产生反应。例如，当低浓度噬菌体对生物被膜内的细菌进行侵染时，细菌宿主中的QS分泌基因(如大肠杆