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未折叠蛋白反应在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展2024(全文)

摘要

急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是

儿童的严重呼吸系统疾病，发病机制尚未完全明确，主要与各种肺损伤机

制如炎症反应、自噬等有关。近年来研究发现，内质网应激可加重ARDS

肺部损伤，其中蛋白质稳态失衡可诱发激活未折叠蛋白反应(unfolded

proteinresponse,UPR)OUPR可过介导跨膜蛋白相关的信号路来

重建内质网的内稳态，而持续过度的内质网应激将促进细胞凋亡和自噬的

发生。该文就UPR在ARDS肺损伤相关的信号路以及炎性效应等方面

的研究进展作一综述。

急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是

由不同病因引起的以肺部炎性细胞浸润、肺泡上皮屏障破坏及血管内皮

透性增加为主要病理改变的呼吸系统疾病。ARDS是儿童重症监护病房中

的重要死亡原因之一[1]。近年来，随着相关学者对其发病机制的不断研究,

发现蛋白质稳态失衡与其密切相关。内质网(endoplasmicreticulum,

ER)是蛋白质进行翻译后折叠和修饰的重要场所，在蛋白质功能稳态中发

挥了重要作用。正常情况下，当蛋白发生不正确的加工或修饰时，ER可

过泛素原蛋白酶体路清除或降解这些异常的蛋白质。而在许多异常状

态下，如细胞内钙异常消耗、糖基化受损、氧介导的二硫键形成减少等,

蛋白质可能无法被正常分解，因此，大量无法识别的蛋白质会聚集在ER

附近，出现内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)［］O为了

应对过度ERS造成的稳态失衡，未折叠蛋白反应(unfoldedprotein

response,UPR)被激活，它可以选择性地激活相关基因的转录来重建ER

稳态。本文综述了UPR在ARDS发病机制中的研究进展，以期为ARDS

治疗指出新的方向。

1UPR的激活

在正常情况下，细胞可动态整合多种信号应答，来调节蛋白质稳态平衡。

但是在各种微环境的作用下(如缺氧、pH降低)，会导致折叠错误的蛋白质

在ER中大量堆积，出现ERS。细胞为了保持正确的蛋白质折叠，而采取

相应的应答措施如促进糖基化和二硫键的形成来缓解内质网压力，促进内

质网功能恢复。ERS在体内有以下三种表现形式:(l)UPR:蛋白质在ER

腔折叠过程中出现错误堆积导致该反应出现,UPR可将有关蛋白质错误折

叠的信息传导至细胞核和细胞质，以减少未折叠蛋白质的发生，尽可能对

其进行降解［3］。(2)内质网超载反应：蛋白质在内质网腔内过度蓄积，导致

钙离子从ER腔释放并被线粒体吸收，从而引发局部氧化应激和活性氧自

由基(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生，弓［起免疫功能紊乱［4］。⑶

胆固醇调节级联反应：当细胞合成胆固醇减少或损失时，会引发内质网膜

蛋白释放活性因子进入核内调控靶基因，引起细胞凋亡［5］。其中UPR是

内质网应激的3种形式中最重要，也是最经典的途径［6］。在UPR诱导的

信号路中，一些跨膜蛋白发挥着重要的识别作用，如肌醇需求酶la

(inositolrequiringenzymela,IREla)、蛋白激酶RNA样内质网激酶

(proteinkinaseRNA-likeERkinase,PERK)和激活转录因子

6(activatingtranscriptionfactor6,ATF6),这些跨膜蛋白可以感受到

未发生折叠的蛋白质结构域，故也称哨兵蛋白［7,8,9］。当ERS发生时，

过表达的免疫球蛋白结合蛋白(bindingimmunoglobulinprotein,BIP)

从IREla及PERK的结合区域上解离，进而活化PERK、IREla、ATF6,

将信号整合到整个细胞中,过下游信号调控功能基因的表达［10］o例如，

PERK在激活后可过磷酸化抑制蛋白质的合成，在这样的情况下，避免

了多余蛋白质对ER造成负担。研究发现，被活化的IREla可以过

mRNA剪切的方式降解ER上的mRNA,来调控UPR靶基因的转录［11］。

当ATF6与BIP实现解离后，会选择另外一种结合方式转运到细胞核中