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双特异性抗体药物在抗治疗中的应用

目前已经有超过39种单克隆抗体药物被相关机构认证并且运用到了临床抗治疗中，虽

然它们给免疫治疗带来了突破性的成效，但是其疗效往往有限，如其中一些会产生耐药

性，从而导致部分患者用药后不响应，或是在初始响应后出现复发再进展。普通的治疗

性抗体只能结合单一的抗原，其结合特异性相对较低，容易发生脱靶效应。双特异性抗体

(Bispecificantibodies，bsAbs)能分别识别和结合两种不同的抗原，所以它可以把免疫细胞、

分子等连接到细胞上，进而增强对靶细胞的作用，同时它也可以结合同一

细胞上的不同抗原以增强其结合特异性，从而减少脱靶毒性等副作用。这种具有双功能的重

组抗体作为治疗的药物拥有比单抗药物更高的疗效。1986年，Staerz和Bevan第一次

利用双特异性抗体把细胞毒性T淋巴细胞(CTL)运用于癌细胞溶解实验。2014年12月，

食品和药品监督(FDA)批准安进公司研发的双特异性抗体免疫治疗药物

Blinatumomab用于复发性或难治性的费城(Ph-)前B细胞急性淋巴细胞白血病

(Acutelymphoblasticleukemia，ALL)的治疗，其临床Ⅱ期数据显示在189个接受

Blinatumomab单药治疗的患者中有81个(42.9%)在经过两次药物注射后达到完全缓

解。

1、双特异性抗体的分类

抗体是含有重链和轻链的蛋白分子，可分为恒定区(C区)和可变区(V区)，由此可以依据

是否含有恒定区对双特异性抗体进行分类，此外还有一些含有非抗体片段的双特异性抗体。

1.1不含C区的双特异性抗体

这类BsAbs仅含有抗体分子的可变区段，因此其结构与一般抗体差别很大，也可以称之为

非IgG样结构的双特异性抗体。它只保留了结合抗原的片段，所以相对分子质量通常很小，

故具有较高的组织渗透率，很容易透过血管进入到组织中。但是低分子质量也导致了它

在血浆中的半衰期较短，所以采用这种药物进行抗治疗需要给予持续性的恒流泵静脉滴注或

是以缓释剂型的方式给药。

抗体的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)通过15～20个氨基酸组成的柔性肽连接形成

单链抗体片段(Singlechainvariablefragment，scFv)，两个不同的scFv片段可通过一个短

肽串联形成一种不含C区的双特异性抗体，并通过它把T细胞和细胞连接起来，故可

以称之为双特异性T细胞衔接器(BispecificTcellEngagers，BiTEs)。VLA-VHA和VLB-VHB组

成的两种单链抗体片段分别在空间上形成两种不同的构象，再分别与两种不同的抗原结合。

在体外细胞培养实验中，一个低浓度(10pg/mL)的BiTEs就可以强大的消除作用并

最终导致特异的细胞溶解。研究证明串联的scFv片段具有募集效应淋巴细胞的能力，

如抗CD3和抗CD19的BiTEs在几种不同的B细胞淋巴瘤的临床治疗中都产生了很好的疗

床最前沿的BiTEs药物，它能结合急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞表面的CD19抗原，

同时也在临床前研究模型中