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2023孕激素的分类的临床应用及进展（全文）

孕激素是由卵巢的黄体细胞分泌的女性激素，以孕酮(黄体酮)为主，在肝脏中灭活成孕二醇后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外。临床应用的孕激素制剂，按其来源和结构可分为天然孕激素和人工合成孕激素两类。黄体酮是指天然激素或微粉化的，而孕激素则是包括黄体酮和合成孕激素的总称[1]。

孕激素制剂应用广泛，常用于人工月经周期、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、痛经、子宫内膜增生过长或腺癌、避孕、先兆流产和习惯性流产、乳腺癌的治疗等。

一、孕激素的历史

孕激素的近代史始于17世纪中期：1672年发表的《女性生殖系统的研究》一书，医生兼解剖学家雷尼埃·德·格拉夫观察到奶牛卵巢黄体（corporaluteaCL)的数量与其妊娠率及胎儿数有关，在怀孕期间摘除卵巢则会导致流产[2]。

1898年，路易斯-奥古斯特·普伦特和古斯塔夫提出了黄体可促进孕囊在子宫内种植过程并支持早期胚胎发育的观点[3]。

1905年，英国生理学家欧内斯特·斯塔林在一次演讲中提出了“荷尔蒙（hormone）”一词，指性腺产生的化学分子可由血液运送到靶器官发挥作用[4]。后来，乔治·科纳和威拉德·艾伦提出了用“黄体酮（progestin）”一词来描述由黄体产生的具有“促进妊娠”活性的分子，注意，此处的progestin指的是天然黄体酮。

黄体酮发现的历史非常有趣。威拉德·艾伦(1904-1993)是一名美国妇科医生。他对有机化学非常感兴趣，这对他的医学研究很有帮助，也奠定了他在医学史上的地位。艾伦在罗彻斯特大学学医，为了养活自己，他在解剖学教授乔治的胚胎实验室做助手。乔治·科纳(1889-1981)，是美国的内科医生和胚胎学家。他们的第一篇论文描述了黄体提取物可对未成熟家兔的子宫产生影响，原本定于1928年初夏发表。然而在发表之前，严谨的乔治教授决定从头到尾再亲自完成一次实验。结果却令人沮丧，他的黄体提取物对未成熟家兔的子宫无效。乔治教授驱车去了远在18英里外的大学找艾伦商讨实验结果，他们最终一致同意暂不发表论文，要找出实验失败的原因。几个月后，他们终于发现实验失败的原因是科纳教授选择了比第一次实验幼小得多的家兔。当他们从成熟家兔的黄体提取化合物时，其作用就明显加强了。1928年12月，论文终于得以发表，简介如下：“实验说明，从黄体中提取出液体，除去磷脂后注射到去除卵巢的成年雌兔体内时，能引起其子宫内膜发生与去除卵巢之前的相同特征变化。卵巢中存在黄体，含有大量雌二醇的卵泡液及人胎盘提取物均无此类作用。可见，黄体的提取物含有一种特殊的激素，这种激素可使子宫做好接受胚胎的准备”[7]。

1930年，他们决定将这种激素命名为“黄体酮”。艾伦在他的论文《我与黄体酮的生活》中写道，他分离出纯净黄体酮的那一天是他生命中一个独特而重要的日子。“1933年5月是一个辉煌的月份。5月5日，我获得了黄体激素的晶体。5月18日，我的女儿露西出生了。我的朋友们给了我双重的祝贺，我站在了世界之巅……”[8]。

在哺乳动物体内，卵巢组织将含环戊烷多氢菲母核结构的胆固醇氧化合成为21碳的孕烯醇酮，孕烯醇酮第3位羟基置换为酮基，第5、6位双键移向4、5位成为黄体酮（图3）。1934年，多名学者陆续获得纯化的黄体酮晶体。几经易名之后，1935年，在伦敦举行的第二届性激素标准化国际会议上(英国)，专家们最终选择了“孕酮（即孕激素甾体酮）”这个名字。

最初，天然孕酮在黄体中含量极低，纯结晶形式的黄体酮生产非常困难，价格昂贵，每克高达1000美元左右[9]。后来，马克和他的两个伙伴优化了提取程序，利用薯蓣（图4）获得了大量的孕酮，价格降为10美元/克，再到5美元/克[10]。

1951年，Syntex公司[25]使用孕酮开发出第一种口服避孕药。实验室和临床研究逐渐提高了大家对孕激素(P4)的认识，这也对后来的生殖医学做出了贡献。值得一提的人物是美国医生，乔治安娜·西格·琼斯(1912-2005），1949年任约翰霍普金斯大学生殖生理学实验室主任，她第一次提出黄体功能不足可导致子宫内膜准备和支持不足，从而引起不孕不育和流产；她也是使用孕酮治疗有流产史的妇女的第一人。

黄体酮微粒化:“一个革命性的过程”。

口服天然孕激素（即黄体酮）因为吸收差，肝脏代谢快而多年未被常规使用。天然孕酮相对较低的生物利用度促进了多种合成孕酮衍生物的发展。这些化合物大多是孕酮的C-17衍生物(例如，醋酸甲羟孕酮-MPA)或C-19去甲睾酮衍生物(如去甲孕酮)。然而,这些合成化合物并不能精确地复制天然孕酮的生物活性，如抗雄激素、抗盐皮质激素作用及神经保护，再生和镇静作用等。

20世纪70年代末80年代初，微粒化黄体酮及悬浮油剂胶囊的出现使口服吸收效率提高了几倍[11-15]。微粒化油剂是指将黄