遗传药理学及临床合理用药.ppt

**硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第62页,共78页，星期六，2024年，5月*其活性表现出遗传多态性，给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-巯基嘌呤（6-MP）会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者。*硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第63页,共78页，星期六，2024年，5月**药物转运蛋白近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。▲第64页,共78页，星期六，2024年，5月*药物转运蛋白现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。*▲第65页,共78页，星期六，2024年，5月**药物靶标和受体涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。▼第66页,共78页，星期六，2024年，5月*药物靶标和受体例如肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应，个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异。其中体内肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一。*▼第67页,共78页，星期六，2024年，5月**依据患者基因组特征优化给药方案，实现由对症下药到对人下药即给药方案个体化，才能取得高效安全经济的最佳治疗效果。第68页,共78页，星期六，2024年，5月**三、特殊遗传药理学性疾病与异常纤维性囊肿病恶性高热胰岛素耐受症第69页,共78页，星期六，2024年，5月**1.纤维性囊肿病纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病，基因定位在7号染色体约70％的纤维性囊肿病的染色体在密码子508发生缺失突变(ΔF508)。突变发生率有显著的种族差异，在北欧,ΔF508发生率高达70％-90％，但在地中海地区发生率不到50％，其他人种则更少发生。第70页,共78页，星期六，2024年，5月*1.纤维性囊肿病与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体（CFTR)”，具有一个反复多次跨膜部位和一个能和ATP结合的部位。*第71页,共78页，星期六，2024年，5月*1.纤维性囊肿病在纤维性囊肿病患者，由于纤维性囊肿病跨膜调节体(CFTR)由有3个碱基对缺失的突变基因(ΔF508突变)表达，成为无功能蛋白，不能与ATP有效结合，使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电质转运障碍。*第72页,共78页，星期六，2024年，5月*2.恶性高热恶性高热是一种骨骼肌的常染色体显性遗传性异常。发生的原因是全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、氟烷、环丙烷等对骨骼肌的异常作用。*第73页,共78页，星期六，2024年，5月**2.恶性高热氟烷等全身麻醉药使肌浆网过量释放Ca2+，因而肌浆网内Ca2+浓度升高，较高浓度的Ca2+通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使ATP酶活性增高，引起肌肉收缩和代谢过旺，从而产生高热。第74页,共78页，星期六，2024年，5月*2.恶性高热治疗措施包括及时确诊、立即停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒等。静脉输注肌松药硝苯呋海因可阻断肌浆网对Ca2+的释放，从而减少肌张力和产热，以终止发作，挽救生命*第75页,共78页，星期六，2024年，5月**3.胰岛素耐受症1988年首次报道胰岛素受体基因，随后发现25种以上的突变，其中多为错义突变或终止密码提前。胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病机制。具有胰岛素受体突变的病人，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素的耐受性很高，常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。第76页,共78页，星期六，2024年，5月*3.胰岛素耐受症根据对胰岛素功能的影响，突变可分为5类①受体合成障碍②受体转运障碍③胰岛素结合亲和力降低④酪氨酸激酶活性降低⑤加速受体降解*第77页,共78页，星期六，2024年，5月*感谢大家观看第78页,共78页，星期六，2024年，5月**CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药