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国际注册中CTD申报经验分享6月9-10济南浙江华海药业林丽红

CTD格式历史2000年11月,ICHCTD的指导原则修订完毕并n被EU,US采纳2003年7月,CTD格式在JP,EU实施n

国际注册中CTD申报经验分享原料药DMF部分

国内外原料药注册的主要区别国外：API不存在上市批准n初次被制剂用户引用qDMF会被官方审阅n有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅q要求q持续更新n必须保证DMF的质量符合当前官方的要求n中国：有上市批准n只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件q

3.2.S.1基本性质3.2.S.1.1药品名称n国外qn官方药典(USP,EP,BP,JP等)n可加公司内部别名，简称3.2.S.1.3物化性质n国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证q

3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商n美国：有US代理的详细信息q3.2.S.2.2生产工艺和过程控制工艺流程图nqn按合成步骤提供工艺流程图，标明投料的步骤，反应类型(如环合反应)，操作步骤(如：过滤，干燥)，关键工艺参数，每一步的收率n起始原料，中间体的分子式，分子量工艺描述qn按工艺流程来描述工艺操作n包括工艺控制的详细资料n各反应物料的投料量及各步收率范围，n明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。n提供了主要反应釜、干燥、粉碎设备的材质。n国内：三废处理信息返工、重加工、回收(溶剂、母液)qn返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料中有描述。

3.2.S.2生产信息n3.2.S.2.3物料控制起始原料的选择q国外有指导性文件q选择依据n商业化可供(药用与非药用)§§§§起始原料到API有2-3步的合成合理的质量标准结构复杂性q质量研究提供生产工艺详细流程§§§§提供杂质状况(有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等)提供质量标准以及制定依据提供关键项目的方法学验证资料。q高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为APIDMF的补充欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API的合成工艺详细信息，包括合成方法，中间控制。§§中国现在没有详细的起始原料选择的指导原则nTSE、BSE声明：国外申报要求q

3.2.S.2生产信息关键步骤和中间体的控制n国外qn特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据，阐明超出范围造成的结果。n强调工艺的过程监控3.2.S.2.5工艺验证和评价n欧洲和中国：工艺验证的综述(表格形式)q美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在现场检查时提供q

3.2.S.2生产信息3.2.S.2.6生产工艺的开发n国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。q中国：提供工艺路线的选择依据，从研发开始（包括文献依据和/或理论依据）。q

3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质n国外特别关注晶型：qn生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目标晶型n目的晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生n不同的晶型溶解度是否有差异3.2.S.3.2杂质n杂质分类q在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质(Specifiednimpurity)已知结构但未收入至质量标准中的杂质(unspecifiedimpurity)n遗传毒性物质：欧洲申报特有，美国也逐渐重视n

3.2.S.4原料药的质量控制质量标准n国外：现行标准的描述q检测项目n可接受标准n检测方法(GC，HPLC，KF，滴定等等)n3.2.S.4.2分析方法n国外：提供质量标准中各项目的具体检测方法。q

3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S4.3分析方法验证n内容有差异q美国：表格形式的验证结果。验证报告收入至中q欧洲：验证的具体步骤和结果，包括典型图谱q中国：表格形式的验证结果，验证的数据和图谱。q3.2.S.4.4批检验报告n国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总q

3.2.S.5对照品官方标准信息n自制产品工作对照品n批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别(IR)，标定方法，标定的数据，标定含量q自制杂质对照品n批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认(IR,NMR,Mass),标定方法，标定数据汇总，标定含量q用于残留溶剂测定的溶剂来源n

3.2.S.6包装材料和容器包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的n国外n内包装的鉴别q供应商的报告单q供应商提供的符合EP/USP的声明q包材内控标准q国内：n包材类型、来源及相关证明文件q

3.2.S.7稳