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氢气在糖尿病中的保护作用

摘要

氢气是一种体积小、分子量小的惰性气体。近年来，越来越多的试验证明其在多种疾病中都具有保护作用，可能的机制是抗氧化应激反应、抗炎、抗凋亡等。该文主要概述了氢气在糖尿病模型和病人中的保护作用，希望未来有质量更高的临床试验进一步验证其效果，亦希望氢气能进一步进入临床并造福患者。

一、氢气概述

氢气是一种无色、无味的惰性气体，由2个质子和2个电子组成。氢气的燃点为574℃，在4%~75%（vol/vol）的浓度范围内遇明火可发生爆炸，因此，低于4%的低浓度氢气在研究和应用中是安全的［1］。1975年，Dole等［2］首次在Science上报道了在小鼠鳞状细胞癌模型中，应用高压氢气（绝对压力：8atm，2.5%氧气和97.5%氢气）治疗2周可诱导肿瘤消退。2001年，Gharib等［3］发现，应用高压氢气2周可显著缓解寄生虫诱导的小鼠肝脏炎症。然而，由于高压氢气治疗和氢气的潜在爆炸危险性，这些研究并没有引起太多关注。直到2007年，Ohsawa团队［4］发现，在正常大气压下，吸入低浓度的氢气（2%）会选择性清除OH-和ONOO-，但不影响正常的氧化还原反应，这种选择性反应并不造成任何副作用。而且，因为氢气的极低相对分子质量，其可以不需要转运分子协助就可以轻易透过各种膜结构，此为其他抗氧化剂无法达到的优势；在大鼠缺血-再灌注损伤动物模型中［4］，氢气可以经浓度梯度通过血管进入到全身各组织，并且能深入扩散到细胞的胞质、线粒体、DNA和其他细胞器层面，此结果发表在Naturemedicine上。此后，越来越多科学家在许多疾病中探索了氢气的潜在生物功能，如神经性疼痛、阿尔茨海默病、脑卒中、动物脑缺血和新生儿缺氧缺血性脑损伤，代谢性疾病、癌症等。目前，在日本，2%的吸入氢气已被批准用于心脏骤停引起的脑缺血的临床治疗［5］。2020年，中国国家卫生健康委员会建议，除氧气治疗外，氢气可以进行抗病毒治疗［6］。大部分文献对氢气保护作用的研究主要集中在清除自由基、减缓炎症反应。

目前已有大量文献发现，氢气在代谢性疾病中具有明显的保护作用，本文主要对氢气在糖尿病中的基础研究及临床应用进行综述。

二、糖尿病概述

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用所致的、以糖代谢紊乱为主要特征的临床综合征。临床上，糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。其中1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性胰岛β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病，表现为胰岛素绝对缺乏。目前认为，2型糖尿病是一种由遗传和环境因素共同作用所致，其特征为胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足和肝糖输出增多，其中胰岛素抵抗在2型糖尿病发生中处于核心地位。长期高血糖不仅可引起一系列急性并发症，同时也可并发多种慢性大血管并发症（冠心病、脑梗死、周围血管病变）和微血管并发症（糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变），导致器官功能障碍和衰竭，甚至致残或致死。越来越多的证据表明，高血糖可引起过量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生，进而促进糖尿病及其并发症的进展，胰腺β细胞由于其内源性产生高水平ROS及抗氧化酶表达水平较低，极易受到氧化应激的影响［7］。在糖尿病药物研发中，尽管已经进行了大量研究，但它们的疗效往往受到各种副作用的阻碍，因此需要寻找用于糖尿病的新型修饰药物。

三、氢气在糖尿病中的研究

在临床上，氢气分子可以通过3种途径进入体内发挥作用［8］：（1）通过面罩吸入不同浓度氢气，通过肺泡进入血液循环；（2）静脉注射富含氢气的生理盐水；（3）饮用富氢水。

Sobue等［9］在小鼠实验中发现，吸入富氢空气后，动脉及静脉血中氢气浓度类似，可在5min达到峰值15μmol/L，撤离后5min氢气即可恢复基线水平，氢气在血液中的浓度遵循气体溶于液体的Henry定律。小鼠灌胃富氢水（4ml）后，动脉血中氢气浓度亦可在5min达到峰浓度4.0μmol/L，大约30min恢复基线水平。但是动脉血中氢气的浓度是心房浓度的1/10，大部分氢气通过肺组织呼出体外，而且在5min达到峰值的时候，肝脏中氢气的浓度是肾脏中氢气浓度的10倍，与心房和动脉中的比例类似。虽然吸入氢气可以维持在高水平浓度，口服富氢水浓度较低，但是两者对小鼠体内基因表达的影响类似。而且，氢气在低浓度情况下容易饱和，即便如此，低浓度氢气在肾脏和大脑中亦可以发挥作用［10］。

除了上述外源性氢气，许多肠道菌群在大肠中也可以产生内源性氢气。我们的大肠中有来自1000个不同物种的超过100万亿种肠道细菌。其中，70%是产氢细菌，它们具有一种催化氢代谢的氢化酶以及代谢碳水化合物产生乙酸和丁酸的能力［11］。根据宏基因组学研究发现，厚壁菌门和拟杆菌门是最常