奥司米韦的生产工艺设计.doc

PAGE1/NUMPAGES1

奥司米韦的生产工艺设计

一目标化合物的概述1.产品名称、化学结构及理化性质产品名称：

奥司米韦别名：

奥司他韦商品名：

达菲奥司米韦化学结构NH2OAcHNCO2Et(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯理化性质相对分子质量312，熔点为203.3~204.1e,比旋光度[A]20D为-39.1(c=1,水),功能与用途奥斯米韦是第一个口服有效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。

奥斯米韦对A,B型流感病毒均有抑制作用,,与流感病毒NA的亲和力比人类同一种酶的亲和力大100万倍.奥斯米韦对人和动物的毒性极低,由于NA具有相对保守性,所以奥司米韦极少产生耐药性。

也是公认的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的药物之一。

作用机制奥司米韦的作用靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。

神经氨酸酶在病生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装后，会以出芽的形式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸作为底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。

抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。

适应症和用法用量奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。

根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。

现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。

胶囊的规格是75mg，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。

生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以上）每日服用两次，每次75mg，连续是用5天。

一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量。

对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。

二、目标化合物已有合成路线简介由于目前奥司米韦是对禽流感和甲型H1N1流感唯一口服有效的神经氨抑制剂,所以广受广大学者的关注，关于奥司米韦的合成路线不断涌现。

但是已经成熟且应用到工业化生产的合成路线只有两条：

奎尼酸合成法[1,2]、莽草酸合成法[3.4]。

1.奎尼酸合成法COOHHOHOOHOH6OOOOHOOOOHOHCO2EtOOOMsOHCO2EtOOOMsCO2EtOHOOMsCO2EtOOCO2EtOHOCO2EtN3OCO2Et+N3OHOCO2EtNH12OCO2EtN3H2NOCO2EtN3AcHNOCO2EtNH2AcHNMeC(OMe)2TsOH,90%EtOHEtONa,80%MsCl7Et2COHClO4,90%8TMSOTfBH3Me2S9KHCO396%10NaN3,NH4ClEtOH,86%Me3P97%NaN3,NH4ClDMF,44%Ac2ORaneyNi,H211a11b13142奎尼酸(6)出发经缩酮保护羟基、分子内酯化、脱水等反应得到缩丙酮7,7发生缩酮转化得到中间体3,4-亚戊基缩酮8,8还原性开环得含3-戊醚基的中间体9,9经碳酸氢钾处理得环氧化物10.由(－)-奎尼酸制备10的总收率为17%.10与叠氮化钠共热得叠氮醇异构体11a和11b混合物(比例101∶),该混合物与三甲基磷反应可得到单一的氮丙啶12,氮丙啶12开环得叠氮氨5,5经酰化、RaneyNi催化氢化、磷酸酸化得到2.由10制备2的收率为27%～29%.本路线历经12步反应,。

2、莽草酸