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胃癌免疫治疗研究年度进展2024年版

2023年3月，国家癌症中心发布了最新一期全国癌症统计数据，我国整体癌症粗发病率仍持续上升，癌症所带来的实际疾病负担沉重。作为传统高发肿瘤，胃癌在我国的发病率和死亡率均居高不下，位列我国癌症死亡的第三位。另一研究报告指出，在中国，2010至2014年期间，胃癌患者的5年净生存率仅为35.9%，明显低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平。这表明我们面临着巨大的挑战，亟需在胃癌领域取得更大的进步。令人鼓舞的是，根据2023年的数据，有6项中国肿瘤研究成果发表于Lancet杂志，其中两项研究专注于胃癌领域，并且涉及免疫联合治疗，取得了显著的疗效。这些成果为未来的胃癌治疗提供了新的希望和方向，也凸显了免疫治疗在改善胃癌患者预后方面的重要性，需要更多的关注。目前，针对胃癌应用最广泛的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继细胞治疗（ACT）、嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法以及癌症疫苗等。一些ICIs，如帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和伊匹木单抗，已经获批用于晚期或局部进展期胃癌的一线系统治疗，相关前瞻性临床试验也证实了免疫治疗在胃癌治疗中的有效性和安全性。本文旨在突出2023年度胃癌免疫治疗中的前沿进展及焦点问题，特别关注围手术期患者的免疫治疗、晚期或进展期胃癌患者的免疫治疗，以及“双免治疗”及“靶免化联合”治疗策略的最新进展，为未来的研究提供展望。

一、胃癌围手术期免疫治疗研究进展

（一）方兴未艾：胃癌围手术期免疫治疗的探索

对于可切除的胃癌或胃食管交界部腺癌（GEJAC）患者，标准治疗方案是手术+围手术期含铂化疗。然而，对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的胃癌/GEJAC腺癌患者，围手术期免疫治疗的效益仍存在争议。NEONIPIGA试验是一项Ⅱ期研究，也是胃癌新辅助治疗领域具有里程碑意义的研究，评估了局部晚期可切除的dMMR/MSI-H胃癌/GEJAC患者采用纳武单抗联合伊匹木单抗的新辅助治疗，继以手术和纳武单抗辅助治疗的疗效。该研究有29例患者入组，所有患者均获得了R0切除，病理完全缓解率（pCR率）达到了58.6%。这一结果表明，对于dMMR/MSI-H可切除的胃癌/GEJAC患者，以纳武单抗和伊匹单抗为基础的新辅助治疗是可行的，具有较高的pCR率，并且并发症发生率符合预期。此外，在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO）上报道了另一项研究，即Ⅱ期临床研究INFINITY研究。该研究显示，曲美木单抗和度伐利尤单抗（tremelimumab+durvalumab）作为MSI-H可切除的胃癌/GEJAC患者的新辅助治疗方案，具有60%的pCR率，并且安全性可控。另外，在2023年的欧洲肿瘤内科年会（ESMO）上，一项Ⅲ期研究MATTERHORN研究的中期分析结果显示，针对可切除的胃癌/GEJAC患者应用抗程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）单抗（度伐利尤）联合FLOT方案（多西紫杉醇、5-FU、亚叶酸、奥沙利铂）的围手术期治疗方案，获得了更高的pCR率（19%比7%）。这项研究有望成为首个在胃癌领域取得阳性结果的围手术期Ⅲ期免疫治疗方案。此外，2023年ASCO也公布了一项前瞻性、随机Ⅱ期临床研究结果，该研究表明，在围手术期胃癌患者中，接受特瑞普利单抗+SOX/XELOX的化免联合治疗组，在肿瘤退缩分级、pCR率、降期比例等方面均优于单纯化疗组。另外，一项单臂Ⅱ期研究指出，采用mFOLFOX+帕博利珠单抗作为围手术期治疗潜在可切除的食管鳞癌、GEJAC和胃腺癌的治疗方案，有90%的患者表现出病理缓解（肿瘤退缩评分TRS≤2）。在PERSIST研究中，信迪利单抗联合SOX组较单纯SOX治疗组显示出更高的pCR率和主要病理缓解率（MPR）。DANTE研究的初步结果显示，在可切除的GEJAC患者中，阿替利珠单抗联合FLOT化疗方案相比单独FLOT方案具有更高的安全性和有效性。KEYNOTE-585研究结果表明，在局部晚期可切除性胃癌/GEJAC患者的围手术期治疗中，免疫联合化疗组的pCR率明显优于安慰剂组。另外，一项发表在NatureCommunications上的前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究探索了中国胃癌患者的免疫治疗联合同步放化疗后胃切除术序贯信迪利单抗联合化疗辅助治疗的疗效和安全性，结果显示pCR率为38.2%，提示同步放化疗联合免疫治疗可能对胃癌新辅助治疗患者有良好的疗效。

基于上述循证医学证据，2023年8月，美国国立综合癌症网络（NCCN）正式发布了2023V2版胃癌诊疗指南，新增了针对MSI-H