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GPR40介导胰岛素和GLP-1分泌的信号转导通路研究研究生：郭世猛导师：吉永华教授谢欣研究员开题报告2024/8/27
内容研究背景1研究目标与研究路线2已取得的研究结果3下一步工作计划4
糖尿病糖尿病是由不同病因导致胰岛素绝对不足或相对不足的一类代谢紊乱综合症。主要包括1型和2型糖尿病，其中以2型糖尿病最为普遍。糖尿病是威胁全球人类健康最严重的慢性非传染性疾病之一
GPCR与代谢性疾病G蛋白偶联受体（GPCR）是目前最成功的药物作用靶点家族！GPCR与代谢性疾病GPCRGPR40(LCFA)GPR119(OEA)GPR41(C3-C5FA)GPR43(C2-C3FA)GPR120(LCFA)GLP1R(GLP-1)CNR1/2(Cannabinoids)GPR40(LCFA)TGR5(bileacids)GPR119(OEA)GPR120(LCFA)功能促进胰岛素分泌促进GLP-1分泌疾病糖尿病、肥胖及其他代谢综合征
GPR40概述GPR40与Gq蛋白相偶联，激活GPR40能够增加细胞内钙离子浓度GPR40主要分布于人体的胰腺、肠内分泌细胞中ItohY,KawamataY,HaradaM,etal.FreefattyacidsregulateinsulinsecretionfrompancreaticβcellsthroughGPR40[J].Nature,2003,422(6928):173-176.
GPR40功能GPR40功能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素刺激肠内分泌细胞分泌GLP-1和GIP调控神经干细胞分化及神经元发生……
已报道GPR40激动剂化合物名称结构Docosahexaenoicacid(DHA)AM-8596TAK-875AMG-837…………
GPR40激动剂作用图解ChoiYJ,ShinD,LeeJY.G-proteincoupledreceptor40agonistsasnoveltherapeuticsfortype2diabetes[J].Archivesofpharmacalresearch,2013:1-5.GPR40部分激动剂和完全激动剂在肠内分泌细胞上作用为什么会不同？GPR40介导胰岛素和GLP-1分泌是否还存在其它信号通路？
内容研究背景1研究目标与研究路线2已取得的研究结果3下一步工作计划4
研究目标从细胞内钙离子变化及ERK磷酸化水平评价GPR40激动剂进一步探究GPR40部分激动剂和完全激动剂促进胰岛素及GLP-1分泌的机制
研究路线评价GPR40激动剂GPR40信号通路研究
内容研究背景1研究目标与研究路线2已取得的研究结果3下一步工作计划4
GPR40稳转细胞系的建立半定量PCRWesternblot
GPR40激动剂对细胞内钙离子的影响
GPR40激动剂对ERK磷酸化水平的影响
GPR40激动剂对ERK磷酸化水平的影响
内容研究背景1预期目标与研究路线2已取得的研究结果3下一步工作计划4
下一步工作计划1、检测GPR40部分激动剂和完全激动剂对脱敏的影响2、检测GPR40部分激动剂和完全激动剂对内吞的影响3、通过敲除β-Arrestins或Gq，检测GPR40激动剂对ERK磷酸化水平的影响4、通过敲除β-Arrestins或Gq，检测GPR40激动剂对胰岛β细胞系如MIN6分泌胰岛素的影响5、通过敲除β-Arrestins或Gq，检测GPR40激动剂对肠内分泌细胞系如GLUTag分泌GLP-1的影响
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