药物设计学酶抑制剂含实例.ppt

（5）β和γ-环状氨基酸避免顺反异构Pro拟似物β-环状氨基酸γ-环状氨基酸第64页,共72页，星期六，2024年，5月一、设计原理与方法

肽拟似物设计的策略：

3、酰胺键拟似物—假肽设计假肽：多肽的一个或多个酰胺键被电子等排体取代得到的拟似物。抗酶解（1）酰胺键的逆转修饰肽分子结构第65页,共72页，星期六，2024年，5月偕-二氨基烷基残基2-烷基丙二酰基残基反氨基酸残基第66页,共72页，星期六，2024年，5月（2）酰胺键还原等-CO-NH--CH2-NH--CH2-S-，-CH2-S(O)--CH2-O--CH2-CH2--C(S)-NH-反式–CH=CH-，反式–CH=CF--C(O)-CH2，-C(O)-CFR（R=H或F）第67页,共72页，星期六，2024年，5月减少柔性第68页,共72页，星期六，2024年，5月二、肽拟似物实例蛋白酶抑制剂第69页,共72页，星期六，2024年，5月PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitors第70页,共72页，星期六，2024年，5月RGDIIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。研究含有或模拟RGD结构的肽或拟肽是创制抗血栓药物的一个新途径。第71页,共72页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第72页,共72页，星期六，2024年，5月****************************对甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰-氯代甲基酮（TPCK）疏水结合口袋疏水结合口袋His被烷基化阻断底物分子进入活性部位的通路，且使酶失活第32页,共72页，星期六，2024年，5月疏水结合口袋疏水结合口袋疏水结合口袋酶受到抑制α-糜蛋白酶抑制剂甲硫氨酸第33页,共72页，星期六，2024年，5月2、基于机理的不可逆抑制剂（1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂黄素（在单胺氧化酶上）巴吉林降压药控制机体内生物胺的水平，如去甲肾上腺素的浓度酶不可逆失活活性基团第34页,共72页，星期六，2024年，5月（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸磷酸吡哆醛（PLP）醛亚胺断键的方向取决于活性部位蛋白质的性质第35页,共72页，星期六，2024年，5月GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）抑制剂－氨己烯酸谷氨酸以磷酸吡哆醛（PLP）为辅酶第36页,共72页，星期六，2024年，5月GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin氨己烯酸（GABA-T）--磷酸吡哆醛（PLP）氨己烯酸与GABA竞争GABA转移酶第37页,共72页，星期六，2024年，5月GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin第38页,共72页，星期六，2024年，5月GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin第39页,共72页，星期六，2024年，5月GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin第40页,共72页，星期六，2024年，5月GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin第41页,共72页，星期六，2024年，5月2、基于机理的不可逆抑制剂（3）β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦第42页,共72页，星期六，2024年，5月3、过渡态类似物可逆抑制剂（1）负碳离子样的过渡态类似物烯醇离子羧酸负离子二羟基丙酮磷酸酯乙醇酸磷酸酯甘油醛-3-磷酸酯可作酶抑制剂第43页,共72页，星期六，2024年，5月（2）正碳离子样的过渡态类似物异戊烯基二磷酸中间体二甲烯丙基二磷酸异戊烯基二磷酸异构酶2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸第44页,共72页，星期六，2024年，5月1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷Conformy