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血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识(全文版)

肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物损伤的主要器官之一。据WHO统计，药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)已经上升为全球肝病死亡原因的第5位[1]。DILI的发生率为1.4%~8.1%。对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。由于新药的不断出现和对DILI认识的进展，由《中华血液学杂志》杂志社再次组织国内血液学领域专家，反复讨论后形成了2016年版的专家共识，供临床医务人员参考。

一、DILI的定义、发生机制和危害(一)DILI的定义

DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤[2]。急性DILI发生率约占DILI的90%以上，多发生在药物应用后的第5~90天；慢性DILI发生率相对较低，肝功能异常多发生于停药后3个月。急性胆汁淤积型或混合型DILI在停用可疑药物后，生化指标异常可能持续超过3个月甚至1年。DILI可因药物的固有毒性引起，也可由患者的特异体质导致。前者呈剂量依赖性肝毒性，在用药和发生肝损伤之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传因素密切相关，为特异异质性肝脏药物反应。DILI发生率及病死率与药物本身特点、剂量、患者年龄、性别、对药物的易感性、免疫状态、药物是否联用等诸多因素相关，并非每例患者都有基础性肝病。由于DILI发病多无特异性的临床症状和体

征，大多在常规肝功能检测时被发现，因此临床上仍无公认的有效预测和预防DILI的有效方法。

(二)DILI的发生机制

DILI的发生机制尚未完全阐明，目前认为可能主要通过以下三大途径[3]:①药物及其代谢产物的直接作用；②免疫介导的肝细胞损伤；③其他影响因素，包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损伤导致静脉闭塞等。遗传因素在个体对药物的特异敏感性和DILI中起着重要作用，如CYP450酶、谷胱甘肽转移酶和IL-10[4]的基因多态性等。近年来，由于分子生物学技术的进步,采用基因组学技术寻找DILI的特异性易感基因或位点正在成为新的研究方向和热点。

(三)DILI的危害

DILI可造成患者严重的肝功能损害，可以发展为肝功能衰竭甚至导致死亡[5]。药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝功能衰竭(ALF)的患者病死率为37%。恶性血液病患者化疗时，除可因化疗药物的直接细胞毒作用和药物代谢后造成肝细胞超负荷导致肝损伤外，还可因化疗后骨髓抑制期发生的各种感染以及随之应用的各种抗生素导致肝损伤。由于肝功能损害，迫使化疗强度减低，从而影响化疗的疗效，导致患者的中位生存期明显缩短。

二、血液病患者与DILI

(一)血液病患者肝损伤的病理生理表现

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有

相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些血液病患者DILI病例，所用药物与肝损伤类型相对固定，如奥沙利铂导致的蓝肝和伊立替康导致的黄肝等；而在大多数血液病患者DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检病理资料。

血液病患者DILI肝活检基本的显微镜下病理改变一般为：肝细胞坏死主要表现为浑浊肿胀、气球样变、巨泡或微泡性脂肪样变，坏死的肝细胞自局灶性至融合状，严重者累及整个肝叶；汇管区有嗜酸粒细胞及粒细胞浸润，少数病例可出现上皮样肉芽肿结构。淤胆型患者出现肝细胞胞质内胆汁颗粒潴留，并伴有毛细胆管扩张及淤胆现象。不少化疗药物直接损伤肝脏小血管内膜，可导致肝脏小静脉阻塞性改变，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗更容易发生。由于白血病、恶性淋巴瘤化疗后往往骨髓抑制，血小板减少，不宜进行肝活检。

血液病患者DILI缺乏特征性的临床病理学表现，肝脏活检对于确诊DILI帮助不大，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑DILI的可能。对于与其他肝病鉴别、DILI分型及预后判断，肝脏活检具有较高的临床价值。

(二)血液病患者发生DILI的高危人群

血液病患者发生DILI的高危人群包括：①饮酒者、孕妇、老年人、儿童等；因急性肝病入院的老年患者中有40%为药物性肝病，儿童急性白血病患者肝损伤发生率达到45%。②伴用其他药物者，如抗细菌、抗真菌药物，如果无法避免使用肝损伤风险较大的抗肿瘤药物则应适当减量，更需要注意的是化疗同时，应尽量避免两种以上CYP450抑制剂合并使用。③

有特定药物发生不良反应