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2024免疫治疗过程中肝酶升高的处理要点(附图表)

免疫治疗引起的免疫失调可能导致机体现类似于自身免疫性疾病的

副作用，称为免疫相关不良事件(irAEs)o该类不良反应可累及全身

各个系统，包括皮肤、胃肠和内分泌等系统。一项大型分析发现，接受

免疫治疗的肿瘤患者中有2%现了致命性irAEs,其中0.4%为

重症肝毒性患者⑴O本文笔者与您一起探讨免疫治疗相关肝毒性的诊断

和管理要点。

免疫治疗相关肝毒性定义及评估手段⑵

免疫检查点抑制剂(ICIs)相关肝脏毒性(IRH或ICIH,以下简称「肝

毒性」)主要表现为丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)

升高，伴或不伴有胆红素升高。肝毒性一般无特征性的临床表现，有时

伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可

现皮肤巩膜黄染、茶色尿等；其症状也可来自同时发生的其他脏器毒性,

如结肠炎、甲状腺炎或肺炎等。根据美国常见不良反应术语评定标准

(CTCAE),可对免疫治疗相关肝毒性的严重程度进行分级。

表1.免疫治疗相关肝毒性的严重程度分级

1缄2级3嫌4级

胆灯素1-1.5倍ULN倍ULN3T01RULN10倍ULN

HUM(AST/AI.T)倍IO3-5倨ILN。倍ULN20倍U5

ULX：正常仇上限：AST：天冬只酸转其醉；AI.T：丙氛侬转敏酬

ICIs相关的肝脏损害患者预后较好，大多数患者停止ICIs治疗后可

自行缓解，少数患者现肝衰竭⑶。

免疫治疗相关肝毒性的诊断通常为排除性诊断，应全面了解患者的用药

史、饮酒史、病毒性肝炎史及其他肝病史等。

实验室检查应全面筛查患者的肝功能指标、感染性指标；筛查铜蓝蛋白

以排除肝豆状核变性；筛查免疫指标如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗中

性粒细胞胞浆抗体以排除自身免疫性肝病；筛查al胰蛋白酶抑制剂

以排除遗传因素；筛查肿瘤标志物以排除原发性肝细胞癌或新发肝转移

癌；筛查肝脏血管超声以排除血栓事件等。

若患者存在免疫治疗史且可排除其他病因，则考虑免疫治疗相关肝毒性

的可能性大。但需警惕免疫治疗相关肝毒性与其他病因并存的可能，应

结合患者病情进行综合判断⑷。

不同种类免疫药物的肝毒性发生率有何不同？⑵

肝毒性可发生于首次使用ICIs后任意时间，最常现在首次用药后

8〜12周。接受细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂

联合或不联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂的患者现肝毒性的

时间相对更早。

肝毒性的发生率差异很大，从0.7%〜1%不等，取决于ICIs的种

类、剂量以及是否联合治疗。任何级别的肝毒性发生率在使用PD-1抑

制剂的患者中最低(0.7%〜2.1%),在使用PD-LI抑制剂和标准剂

量CTLA-4抑制剂的患者中居中(0.9%〜12%),在使用CTLA-4

7PD-1抑制剂联合治疗（13%）和高剂量CTLA-4抑制剂（1%）

的患者中最高。3~4级肝毒性的总发生率为0.%〜11%,高剂量

CTLA-4抑制剂更常见oICIs联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相对ICI

单药或ICIs联合贝伐珠单抗发生肝损伤的概率和严重程度可能增加。

与其他实体肿瘤相比，接受ICIs治疗的肝细胞癌（HCC）患者ALT

/AST升高的发生率较高，但归因于ICIs相关的肝毒性比例相似。

在一项非HCC患者的中国人群Meta分析中，使用帕博利珠单抗、

纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗或信迪利

单抗治疗后，任何级别的肝毒性发生率为7.4%（范围：0-14.0%）,

其中ICIs单药的肝毒性发生率为.9%〜13.1%,联合治疗的肝毒性

为12.2%〜37.8%。

免疫治疗现肝毒性是否要停用ICIs?

免疫治疗相关肝毒性的管理包括停止免疫治疗和药物干预两个部分，具

体措施需根据肝毒性的严重程度分级而定。

►发生1级肝毒性时可继续免疫治疗；

A发生2级肝毒性时需暂停免疫治疗并开始激