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抗结核药物性肝损伤的新型生物标志物研究进展2024

摘要

抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)是结核病患者在抗结核治疗过程中最常见的不良反应。目前ATB-DILI的诊断主要依赖于转氨酶等传统生物标志物，但这些指标对肝毒性特异性低，不能解释肝损伤机制，无法预测ATB-DILI的早期发病。本文通过ATB-DILI早期预测、严重程度预测以及治疗和预防三个方面，对目前有潜在前景的ATB-DILI生物标志物作一阐述。

抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury,ATB-DILI)是结核病患者在抗结核治疗过程中最常见的不良反应，占药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)的21.99%[1]。抗结核药物也是我国DILI的最常见原因，占26.6%[2]。ATB-DILI不仅可引起肝功能异常，还可能导致肝衰竭，甚至死亡，使治疗中断、治疗时间延长、治疗成功率降低、住院率增加[3],亦加重患者经济负担。

目前ATB-DILI的诊断主要依赖于丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)总胆红素(totalbilirubin,TBIL)等传统生物标志物，对ATB-DILI的诊治和预防具有积极的意义。但这些指标对肝毒性无特异性，其水平易受其他因素影响(如过度运动、肌肉疾病和年龄等[4,5]),亦不能充分解释

肝损伤的机制，更无法预测早期发病。因此，寻找新的、诊治和预后价值更高的ATB-DILI生物标志物势在必行。理想的生物标志物应具备高度的特异性、敏感性和稳定性，可区分严重程度、鉴别分型，准确提供风险分层、预后信息，确定损伤机制，且创伤小、样本易获取。因此，本文通过ATB-DILI早期预测、严重程度预测以及治疗和预防三个方面，对目前有潜在前景的ATB-DILI生物标志物作一阐述。

一、ATB-DILI预测相关的新型生物标志物

1.谷氨酸脱氢酶(glutamatedehydrogenase,GLDH):GLDH是线粒体功能障碍的特定生物标志物。其水平随DILI的发生和停药，迅速升高或降低,可早期识别并作为DILI的“实时”监测器。与ALT和AST相比，GLDH不受年龄、性别或肌肉损伤的影响，是肝细胞坏死更敏感的预测因子[3,6,7]。但GLDH诊断抗结核药物所致肝损伤特异性、阳性预测值均较低。GLDH与FECH联合应用可显著提高抗TB-DILI的特异性和诊断准确性，并降低假阳性率[8]因此，GLDH仍有成为抗结核药致肝损伤诊断生物标志物的潜力，其联合应用尚需进一步研究。

2.炎症介质DILI中先天免疫相关细胞因子的高水平表达与预后不良相关，而适应性细胞因子的高水平表达与良好的长期预后和患者最终康复相关[9]。最近有研究[10]对活动性结核病患者治疗前后炎症因子监测发现，

白细胞介素6(IL-6)、干扰素诱导蛋白(IP-10)巨噬细胞激活标记物(sCD163、CD206)是ATB-DILI的危险因素；白细胞介素22结合蛋白(IL-22BP)IP-10和sCD163是ATB-DILI的独立危险因素；而IL-22BP

是ATB-DILI保护性预测因子。对于ATB-DILI高风险人群，炎症因子可能成为早期诊断、治疗和预测的生物标志物。但目前与ATB-DILI相关的敏感炎症生物标志物仍然稀缺。

3.长链非编码RNA(longnoncodingRNA,IncRNA):IncRNA与转录因子密切相关，对蛋白表达有很强的影响，在表观遗传调控、细胞周期调控和细胞分化调控等多种生命过程中发挥重要作用。多种IncRNA已被证实参与肝细胞炎症、凋亡、自噬等过程的调控，并在DILI时发生异常表达[11]李响等[11]的研究显示，ATB-DILI患者外周血中46种IncRNA表达显著上调，其中上调倍数最大的IncRNAMALAT1、HNF1α-AS1、XIST、CCAT1对ATB-DILI具有较高的预测价值。该研究为ATB-DILI机制研究提供了新的思路，也为发现新的标志物提供了依据。因此，进一步了解IncRNA在肝脏病理生理状态中的作用，有助于开发更好的ATB-DILI诊断和治疗方法。

4.核