急性药物性肝损伤 - 机制与进展.pptx

急性药物性肝损伤-机制与进展

四川大学华西医院

何庆

■目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等

■为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”(liverinjury)

■由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。

定义

■目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。

■美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。

■对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来

流行病学

■在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。

■药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。

■法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性肝损伤构成比超过40%;

■1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中，63%为女性，发病年龄大多超过50岁；

■在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占

2%～5%;

■在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占

4.2%。

药物肝毒性临床发病概况

在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有半数是药物肝毒性所致

伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急性肝炎的倾向(15~20%),明显高于伴有黄疸的急性病毒性肝炎(1%)

LarryD.SeminarsinLiverDisease

2002;22:145~55

药物性肝损伤的分类

(国际共识会议意见，1990)

肝损伤：ALT或CB2×ULN;

或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项

肝细胞性：ALT2×ULN;或ALT/ALP≥5

胆汁淤积性：ALP2XULN;ALT/ALP≤2

混合性：ALT和ALP均≥2×ULN;2ALT/ALP5

肝细胞性损伤

胆汁淤积性损伤

单纯性

炎症性

混合性损伤

慢性肝实质损伤

慢性肝炎

I型

型

Ⅲ型

IV型

脂肪变性

血管病变

肝静脉血栓

静脉闭塞性疾病紫癜性肝病

药物性肝病临床分类

律性、亚急性慢性

其它

Hys定律

药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。

其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常

美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)

HymanZimmerman

1917-1999

抗结核药32.7%

中草药23.4%

抗肿瘤药10.9%

解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%

抗生素6.1%

心血管药3.0%激素类药2.6%抗病毒药1.5%内分泌药1.3%其他3.3%

900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤

草药同样可以导致严重的药物性肝损伤

引起肝损伤的药物分类

阿司匹林

剂量相关

坏死(局灶)

直接毒作用

数周

双氯芬酸

少见

坏死

免疫易感性

数周~数月

布洛芬

罕见

坏死

免疫易感性

1～5周

萘普生

罕见

坏死

:

1～5周

药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期

对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天

镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性

对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；

5g肝损发生率很小；10g引起肝功能衰竭；

硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞，

达卡巴嗪，放射菌素D,柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，

JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位

利妥昔单抗对HBV的影响

■2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS(+)患者的HBV再激活，陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道

2004.10美国FDA向全球发出用药警告。