干扰素诱导跨膜蛋白3在人恶性肿瘤中的研究进展.docx

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干扰素诱导跨膜蛋白3在人恶性肿瘤中的研究进展

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刘晟文刘建英刘振峰

【摘要】干扰素诱导的跨膜蛋白（Interferoninducedtransmembraneprotein，IFITM）基因发现于上个世纪八十年代人们利用干扰素治疗神经母细胞瘤的过程中，其基因家族在免疫细胞信号传导、细胞粘附及干细胞迁移等过程中起重要作用[1-2]。IFITM早期研究主要集中在抗病毒领域，学者们证实其对包括甲型流感病毒、HIV病毒、寨卡病毒在内的多种病毒均有较强的抑制作用，其中又以IFITM3最强。近年来，研究者们将IFITM3的研究拓展到恶性肿瘤领域，发现其在包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种恶性肿瘤中都存在异常表达。本文就IFITM3在恶性肿瘤领域中的研究情况做一简要概述。

R197.324【文献标志码】A1005-0019（2019）09-284-02

1IFITM3是什么

IFITM3与IFITM1及IFITM2一同定位于11号染色体上的一个18Kb的基因序列上，5端均含有干扰素刺激反应原件（RSRE），都能被I型或II型IFN诱导，通过JAK-STAT信号传导通路作用于RSRE，最终分泌IFITM蛋白。IFITM3蛋白定位于内涵体膜和细胞膜上，两者均为绝大多数病毒入侵细胞的主要通道。IFITM3在人体内主要表达于呼吸道以及脏层胸膜上皮中，在其他位置表达较少;而在体外实验中，相关研究已证实H1299、HepG2、SGC7901等细胞株中IFITM3均有大量表达[3-4]。JohnSP等[5]人在研究中发现IFITM3的激活需要苯基丙氨酸残疾（F75及F78）的参与，而这些低聚物或异源低聚物的形成可能对蛋白的分布及其功能性有所影响。

2IFITM3的抗肿瘤作用

2.1IFITM3在消化道肿瘤中的作用

众所周知，溃疡性结肠炎可进展为结肠癌，且癌变风险与其病程长短正相关。因此在最初的研究中，HisamatsuT等人分别从结肠癌患者的肿瘤组织及溃疡性结肠炎病人的炎症粘膜中分离出了IFITM3基因，并发现IFITM3在溃疡性结肠炎组织中的表达显著低于其在结肠癌组织中的表达，且两者的差异程度随着肿瘤出现转移而逐渐增大。在近年的研究中，PatelNV等人发现Kruppel样因子4（KLF4）的缺失可能促使结肠癌的发生，因此LiD等在体外实验中证实用siRNA干扰SW480细胞内IFITM3的表达，可以抑制肿瘤细胞的增殖;同时在动物试验中，在特异性敲除KLF4的小鼠体内结肠粘膜中IFITM3呈现高表达状态，而在对照组中，未敲除KLF4的小鼠结肠粘膜内IFITM3表达降低。在进一步的研究中，研究者们通过启动子突变分析和免疫共沉淀反应的方法证实——在IFITM3启动子区域中存在两个特异性结合位点（Mutl/Mut2），而这两个结合位点恰好能与KLF4相结合，因此学者们认为KLF4的缺失导致了IFITM3的过表达，最终诱导肿瘤的形成和转移。随后，KoyamaN等[6]人再次证实在结肠癌模型小鼠体内的结肠粘膜中，IFITM3基因存在过度表达。在临床研究中，研究者们发现IFITM3在结肠肿瘤组织内的表达水品与肿瘤的分期分级密切相关，且极大影响结肠癌的预后。在另一项研究中，AndreuP等证实IFITM3诱导结肠癌形成可能是通过Wnt/β-Catenin信号通路。大量研究表明，IFITM3表達对结肠癌的形成和转移有着至关重要的作用，并且IFITM3作用的结合位点以及信号通路均较为明确，因此检测IFITM3的表达不但可以用来设计特异性的治疗方案，也可以一定程度上预测患者的术后生存率。可以预见，IFITM3作为一种新型生物标志物，在结肠癌的诊疗中会发挥重大作用。

胃癌是发病率很高的恶性肿瘤，死亡率位居第二位，其恶性程度高、五年生存率低仍是目前医学界面临的难题。在最近的研究中，HuJ等[7]人在体外试验中证实，IFITM3在胃癌细胞中的表达较正常胃粘膜细胞明显增高，此外研究者们还发现，IFITM3在胃癌细胞中的过表达可能受Wnt/β-catenin通路的调控，且IFITM3可能通过对EMT的诱导促使胃癌细胞迁移侵袭、转移的发生。探索IFITM3在胃癌细胞中的结合位点以及是否存在相关因子的缺失可能是该领域接下来需要面临的问题。同时，仍然需要更多的多中心临床研究用以分析IFITM3表达与整体胃癌患者的生存率之间的关系，并探究IFITM3在胃癌的早期诊断中可能发挥的作用。

2.2IFITM3在妇科恶性肿癌中的作用

在乳腺癌领域，Abba等在初期的研究中使用慢病毒转染的方式构建了IFITM3低表达的乳腺癌细胞株，并发现上述肿瘤细胞的生长和组织集落的形成均受到了显著抑制。随后该团队在另一项临床实验中发现，在乳腺癌手术标