07 药品飞行检查中的微生物问题分析与思考.pptxVIP

药品飞行检查中的微生物问题分析与思考国家药品监督管理局药品微生物检测技术重点实验室李辉

0102030405方法的局限性影响因素的不确定性微生物分布的随机性微生物的多样性认识的局限性（不可培养微生物的存在）药品微生物控制的难题

目录监管要求1调查回顾2问题解析3对策思考4

1监管要求GMP与《中国药典》

01.药品微生物监管要求5行政监督管理技术支撑标准

01.药品微生物监管要求：GMP6可追溯性药品卫生质量管理投诉与召回适当的设施与人员合理GMP旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

人员要求GMP设施设备物料管理技术方法环境控制701.药品微生物监管要求：GMP

方法标准制剂通则指导原则正文内容80101片剂0102注射剂0103胶囊剂【微生物限度】【无菌】【微生物限度】0104颗粒剂 【微生物限度】0105眼用制剂【无菌】0106鼻用制剂【无菌】、【微生物限度】……1101无菌检查法1105微生物计数法1106控制菌检查法1107微生物限度标准1108饮片微生物限度1121抑菌效力检查法1421灭菌法9201替代方法验证9202限度检查9203实验室质量管理9204微生物鉴定9205洁净实验室监控9206隔离系统验证9207灭菌用生物指示剂指导原则9208生物指示剂耐受性检查法纯化水 【微生物限度】……01.药品微生物监管要求：中国药典2020年版

2调查回顾与药品微生物监管相关的FDA与EMA的召回，CFDA飞行检查

无菌药品微生物污染状况FDAEMA微生物相关召回非无菌药品微生物污染状况CFDA微生物相关飞行检查状药品微生物污染状况调查回顾

1970年25个医院葡萄糖注射液微生物污染1972年2006年2012年普拉姆斯总医院葡萄糖注射液微生物污染安徽华源生物药业“欣弗”事件微生物污染新英格兰制药中心注射用类固醇霉菌污染美国中国英国美国1102.药品微生物污染状况调查回顾：无菌药品

1202.药品微生物污染状况调查回顾：非无菌药品中国1978年，葛洲坝水利工程工地出现3例使用中药双紫散感染破伤风杆菌事故，1例死亡。美国20世纪80年代，发生洋葱伯克霍尔德菌污染的吸入剂导致的囊胞性纤维症病人死亡事件。12

48%常见微生物134起非无菌药品召回，48％是由于受到洋葱伯克霍尔德菌，假单胞菌或皮氏罗尔斯顿菌的污染。60%78%7%革兰阴性菌革兰氏阴性细菌占召回的60％，仅4％与革兰氏阳性细菌有关，酵母菌和霉菌污染占比为23%。缺乏无菌保证193起无菌产品召回，78％是由于缺乏无菌保证。霉菌污染对于无菌产品召回，7％为酵母和霉菌污染。6％为革兰氏阴性菌，而革兰氏阳性菌仅占1％。1302.药品微生物污染状况调查回顾：FDA 1998-2006水环境

1402.药品微生物污染状况调查回顾：FDA 2004-2011

1502.药品微生物污染状况调查回顾：FDA 2004-2011

02.药品微生物污染状况调查回顾：FDAEMA2008-2016 16主要问题FDA（52起）EMA（63起）Materials（原辅料）12%10%Mothernature（自然属性）1%11%Machinery（设备）12%13%Manpower（人员）27%27%Measurements（测量）15%14%Methods（方法）33%25%问题分布结果

02.药品微生物污染状况调查回顾：FDAEMA2008-2016 17按照风险发生可能性的高、中、低与严重程度的高、中、低进行评分以确定风险类别。风险指标与最高分PHA为RRI（riskrankingindex，风险等级指数），FMEA为RPN（riskprioritynumber，风险优先数）均可分为高、中、低三类。12风险定量评估

02.药品微生物污染状况调查回顾：FDAEMA2008-2016 18主要问题FDA（52起）EMA（63起）Materials（原辅料）12%10%Mothernature（自然属性）1%11%Machinery（设备）12%13%Manpower（人员）27%27%Measurements（测量）15%14%Methods（方法）33%25%问题分布结果风险评估结果EMA：7%高风险，76%中等风险，17%低风险FDA：50%低风险，50%中等风险

缺乏无菌保证问题OOS调查失败问题不良微生物的问题霉菌污染的问题1902.药品微生物污染状况调查回顾：FDAEMA存在的主要问题

105飞行检查分析了2014年5月至2018年4月的飞行检查，GMP证书回收情况。24中药生产相关与微生物相关的GMP证