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氮芥类药物的合成研究进展

摘要氮芥类是b-氯乙胺类化合物，是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论

是游离的还是与各种载体相连,都具有抗肿瘤作用，属于生物烷化剂，作用

靶点是DNA，N，N-二(2-氯乙基)氨基是抗肿瘤活性的功能基。氮芥类

主要由两部分组成，即载体部分和烷基化部分（图式1-1），所以氮芥类抗

肿瘤药属于生物烷化剂细胞毒类药物。其烷基化基团与细胞中的重要生物活

性基团如氨基、巯基、羟基等发生烷化作用，使之不能在细胞代谢中起作用，

最终造成细胞死亡。

关键词:氮芥类抗癌药物合成

引言

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。人类因恶性肿瘤

而死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。子宫瘤的治疗

方法有手术治疗，放射治疗，药物治疗（化学治疗），但很大程度上仍以化

学治疗为主。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物，又称抗癌药。自从上世纪四

十年代氮芥第一次用于治疗肿瘤，开创了肿瘤化学治疗的新纪元，由此发展

出了氮芥类抗肿瘤药物，目前氮芥仍是临床应用的一类重要的抗肿瘤药物。

氮芥类药物具有抗瘤谱广、对肿瘤细胞杀伤力强等优点，但它仍存在治疗效

率低、选择性差、毒副作用大等缺点。为了寻找疗效好、毒性低、选择性高

的新型抗肿瘤药物，科学家们先后合成了数千种氮芥衍生物。

1.氮芥类抗肿瘤药的作用机制

1.1烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电基团的化

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合物，而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的

基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或

使DNA分子发生断裂。氮芥类药物的细胞毒性是容易烷化生物大分子，尤其是

DNA中嘌呤的N-7位。氮芥类药物的作用历程和载体结构有关。当载体部分为

脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和生

理pH值（7.4）时，易亲核进攻β-碳原子，使β-氯离子离去，生成高度活泼的

乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分中的亲核中心起烷化作用，

所以其抗肿瘤活性强，但毒性也较大。脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反

应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。当载体部分为芳香基时，

称为芳香氮芥。由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的

碱性，其作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成环状乙撑亚胺离子，

而是先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。其烷化历程为单分

子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂的浓度。与脂肪氮芥相比，芳

香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性较脂肪氮芥弱，

[1]

毒性也比脂肪氮芥低。

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1.2常用的氮芥类抗肿瘤药[2]

目前已用于临床的氮芥类抗肿瘤药主要有：盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑，

环磷酰胺，异环磷酰胺。甲、异溶肉瘤素、邻脂苯芥、环磷酰胺、异环磷酰

胺等（图式1-3）。

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2几种氮芥类药物合成方法

2.1氮芥的合成路线[3]