人乳头瘤毒HPV 1618与E6E7 mRNA风险评估12.24(1).pdfVIP

人乳头瘤毒HPV16/18亚型与E6/E7mRNA表达在宫颈癌前病变

风险评估中的诊断价值

1.项目的立项依据及参考文献；

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，GLOBOCAN最新数据显示，2020年全球宫颈

癌新发病例60.4万，粗发病率15.6/10万，世界年龄标化发病率13.3/10万；死亡病例

34.2万，粗死亡率8.8/10万，世界年龄标化死亡率7.3/10万[1]。宫颈癌疾病负担严重但

却有很好的防控前景，2020年世界卫生组织（WHO）正式发布《加速消除宫颈癌全球

战略》，明确了2030年各国在人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种、宫颈癌筛查与治疗方面

需达到的阶段性目标[2]。近年来我国在宫颈癌防控领域投入巨大，但距消除宫颈癌的目

标仍存在较大差距，尤其在HPV疫苗尚未在我国得到广泛接种的情况下，筛查仍是宫

颈癌防控的主要手段[3]。

目前子宫颈癌筛查方法有多种，细胞学检查和HPV检测是主要推荐的两种筛查方

法[4]。细胞学检查是发现SIL和早期子宫颈癌的重要方法，特异性高，但敏感性较低。

HPV检测是继细胞学检查之后、广泛用于临床的另一种子宫颈癌筛查技术，并以其高

度的敏感性和阴性预测值弥补了细胞学的不足[5]。2019ASCCP基于风险的宫颈癌筛查

结果异常和癌前病变的管理指南将从基于筛查结果的“同等风险，同等管理”，改为“基

于风险”[6]。出基于HPV的检测是风险评估的基础，其中HPV检测包括DNA和mRNA

为靶标的检测[7]。2015版欧洲宫颈癌筛查指南[8]提出，HPVDNA检测HPV病毒基因

组是否存在，而HPVRNA检测与癌症进展相关基因的表达。对于宫颈病变的恶性转化，

HPVE6和E7病毒基因的过表达是宫颈恶性转化必须的。检测E6和E7基因的mRNA

可以区分一过性感染者及那些能够进展为癌的患者。

分子生物学研究结果显示，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌的主要

危险因素，90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染[9]。其中与宫颈癌相关性最强的是

HPV16（约55%）感染以及HPV18（约15%）感染[10]。HPV16/18在宫颈癌发生发

展中发挥重要作用，而E6、E7是HPV16/18发挥致癌作用的主要基因，E6、E7癌蛋

白表达与病毒复制、宿主细胞增殖、凋亡及恶性表型转化密切相关，从而影响宫颈癌的

发生发展[11]。2019年美国北加利福尼亚凯撒医疗机构(KaiserPermanenteNorthern

California，KPNC)数据显示，HPV16和18阳性具有最高的CINⅢ甚至潜在子宫颈癌

风险。因此，指南建议HPV16/18阳性的患者需要直接转诊阴道镜检查，了解患者是否

存在宫颈癌变进展风险[5]。

E6/E7mRNA是癌基因E6和E7的转录产物，其表达水平体现了癌基因的活性，相

对于HPVDNA检测，E6/E7mRNA检测能够更精确地预测细胞向高度病变和癌症转变

的可能性[12]。Moden等[13]对ASCUS/LSIL患者进行2年随访发现，E6/E7mRNA阳

性的妇女进展为CIN2+的概率是阴性妇女的69.8倍，HPVDNA阳性的妇女进展为

CIN2+的概率是HPVDNA阴性妇女的5.7倍。Bruno等[14]研究显示，女性年龄大于

30岁，细胞学ASCUS/LSIL的患者，HPVE6/E7mRNA检测阳性进展至CIN2+的风险

更高。Martí等[15]研究发现，HPV16E7mRNA表达阳性进展至HSIL/CIN2+的风险是

表达阴性进展风险的10倍。而HPVmRNA检测阴性HPV16阳性患者HSIL/CIN2+进展

风险低。综合以上研究结果，HPV16/18是宫颈癌发生的重要因素，但不是所有HPV

16/18阳性者都会进展为癌，对于HPV16/18型感染的患者，积极的阴道镜检查可能存

在过度诊断，且侵入性的活检操作会给患者带来不适感，并增