卵巢癌化学药物治疗新进展.ppt

经典的多药耐药机制ABC(ATPbingingcassette)型膜载体蛋白家族乳腺癌耐药蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)又称为ABCG2、ABCP(placentalABCprotein)或MXR(mitoxantroneresistanceprotein)人体正常组织中胎盘合体滋养 层细胞、小肠和结肠粘膜上皮 细胞、胆小管膜、 乳腺小叶及血管内皮 细胞和干细胞均能检 测到BCRP的表达与急性髓性白血病、 非小细胞肺癌、乳腺 癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关经典的多药耐药机制ABC(ATPbingingcassette)型膜载体蛋白家族乳腺癌耐药蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)通过膜转运药物，其介导的耐药是由于药物在细胞内的药物浓度降低所致，此种作用是ATP依赖性耐药谱：过表达BCRP的肿瘤细胞株对米托蒽酯、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷)、拓扑替康、CPT-11等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。我们的研究证实：在对拓扑替康耐药的卵巢癌细胞A2780/TPT中BCRP的高表达，且TPT在A2780/TPT耐药细胞中的浓度只有亲本细胞的1/3；运用反义寡核苷酸技术降低BCRP表达后，则可观察到细胞内罗丹明123的明显增加**JiaP,WuSB,LiF,etal.Themechanismoftopotecanresistanceinovariancancercellline.ZhonghuaZhongLiuZaZhi,2004,26(3):139-142.经典的多药耐药机制ABC(ATPbingingcassette)型膜载体蛋白家族乳腺癌耐药蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)通过膜转运药物，其介导的耐药是由于药物在细胞内的药物浓度降低所致，此种作用是ATP依赖性耐药谱：过表达BCRP的肿瘤细胞株对米托蒽酯、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷)、拓扑替康、CPT-11等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。我们的研究证实：在对拓扑替康耐药的卵巢癌细胞A2780/TPT中BCRP的高表达，且TPT在A2780/TPT耐药细胞中的浓度只有亲本细胞的1/3；运用反义寡核苷酸技术降低BCRP表达后，则可观察到细胞内罗丹明123的明显增加* *JiaP,WuSB,LiF,etal.Themechanismoftopotecanresistanceinovariancancercellline.ZhonghuaZhongLiuZaZhi,2004,26(3):139-142.经典的多药耐药机制ABC(ATPbingingcassette)型膜载体蛋白家族耐药谱比较其中鬼臼乙叉甙、喜树碱、蒽环类抗肿瘤药是三者共同的耐药谱多药耐药机制经典的多药耐药机制DNA损伤修复系统失调p53基因突变细胞凋亡通路受阻vs细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复能力增强是导致卵巢癌顺铂耐药的主要原因由DDP-DNA加合物引起的DNA损伤 主要通过核苷酸切除修复途径 (nucleotide-excisionrepair system,NER)修复该途径包括损伤识别、切开、切除、 修复合成和DNA连接等5个步骤ERCC1基因产物参与DNA损伤的 识别/切除，是NER的限速步骤DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复能力增强ERCC1与XPF形成的异二聚 体具有结构特异性的DNA核 酸内切酶活性，在损伤位点 的5’切开DNA单链Selvakumaran等应用蛋白印迹证实在DDP耐药细胞株A2780/C200、OVCAR4和OVCAR10中，ERCC1蛋白表达水平明显升高体外的细胞实验和体内的动物实验亦证实，应用ERCC1的反义寡核苷酸可增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复系统失调DNA错配修复(MisMatchRepair,MMR)系统错配修复蛋白，如hMSH2和hMLH1，可识别和修复损伤或是错配的DNA，从而保持遗传信息的正确无误MMR系统的缺失是与卵巢癌耐药潜在相关的分