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αβ受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南

50%～75%的慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)患者存在高血压。研究证实：CKD患者血压状态与其长期预后密切相关。目前，钙离子通道拮抗剂(calciumchannelblocker,CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptorblocker,ARB)、β肾上腺素能受体阻滞剂(β受体阻滞剂)、利尿剂等是临床治疗CKD患者高血压的主要药物。然而，临床实践发现，部分CKD患者经足量、联合使用降压药物后，血压达标仍较困难。因此，对经足量、联合应用3种以上降压药物，治疗超过2周仍难以控制的难治性高血压，应寻求新的治疗途径。

β受体阻滞剂是目前应用最为广泛的心血管疾病药物之一。α/β受体阻滞剂作为第三代非选择性的β受体阻滞剂，同时兼有选择性阻断α1受体的作用，达到保护心、脑、肾等靶器官的目的[1,2,3]。其独特的双受体阻滞作用对CKD合并高血压患者具有独特的应用价值[4]。但目前α/β受体阻滞剂在CKD患者中应用尚有某些不规范现象存在。因此，为临床进一步合理应用α/β受体阻滞剂，降低其不良反应，有必要规范其使用。

一、交感神经系统亢进在CKD中的作用

CKD合并高血压涉及多种神经体液因素异常。经有效纠正容量负荷及抑制肾素－血管紧张素醛固酮(renin－angiotensin－aldosteronesystem,RAAS)系统后血压仍未达标者，应考虑有交感神经因素(sympatheticnervoussystem,SNS)的参与。CKD患者SNS激活的机制包括：①下丘脑的调节作用：肾实质的损伤可刺激肾内感受器，使信号通过脊髓上传至下丘脑，促进下丘脑调节中枢儿茶酚胺水平上调，从而导致交感神经兴奋性增高。②RAAS系统激活作用：肾脏损伤使局部RAAS系统激活，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)又可增强中枢交感神经信号的传出。③瘦素及不对称二甲基精氨酸(asymmetricaldimethylarginine,ADMA)的作用：当CKD患者瘦素及ADMA水平过高时，可使交感神经兴奋性上调，影响血管内皮功能，诱发高血压。④其他：肾损伤时NO的产生下降，活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)生成增加，加上代谢性酸中毒等因素，进一步促进了SNS的活化[5]。

肾组织损伤促使SNS过度兴奋后可产生一系列的病理生理改变及临床症状：①升高血压：去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)作用于中枢β1受体，可使外周去甲肾上腺素释放增加；与肾脏入球小动脉β2受体结合，可激活RAAS，从而引起高血压或进一步加重原有高血压状态。②损伤肾脏：NE与血管平滑肌上α1受体结合，可导致外周及肾脏内血管收缩及阻力增高，使肾血流量下降，加重肾组织损伤。③促进心脏重塑：SNS的过度活化可下调心肌β受体密度，上调β肾上腺素受体激酶以及增强抑制性G蛋白活性。同时，严重时还可诱导部分心肌细胞凋亡，刺激心肌细胞和成纤维细胞增生，最终促进心脏结构重塑。④增加心脑血管意外的危险：NE与β受体结合可影响心肌的正性变力及变速作用，使心肌耗氧量增加，血压进一步升高。加之交感神经兴奋性亢进可加重糖、脂代谢紊乱等，故使心脑血管意外发生的风险增加。因此，SNS活化在心、脑、肾及血管病变的发生、发展中起重要作用，抑制交感活性可有效控制血压，减轻靶器官损害，降低CKD患者心脑血管事件的发生率，改善患者长期预后。

二、β受体阻滞剂的药理学

(一)β受体阻滞剂的分类及特征

β受体阻滞剂根据其发展历程分为三代。

1．第一代：

非选择性竞争性阻断β1、β2肾上腺素能受体。常用药物为普萘洛尔(心得安)和噻吗洛尔。此类药物负性肌力作用较强，慢性心力衰竭患者耐受性较差，目前已较少应用。

2．第二代：

选择性地阻断β1肾上腺素能受体。常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等。此类药物在慢性心力衰竭时使用有一定耐受性。

以上两代β受体阻滞剂的主要缺点是：长期使用后可增加心脏的后负荷，减少肾脏血流灌注与尿钠排泄，并可加重胰岛素抵抗，升高血浆甘油三酯水平，降低糖耐量及高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)水平。因此，在CKD患者中，特别是在存在代谢综合征的糖尿病肾病患者中的临床应用受到一定限制。

3．第三代：

是一种具有特殊化学结构的单一化合物性质的药物，可同时选择性阻滞α1受体，非选择性阻滞β1和β2受体，即α/β受体阻滞剂。常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔。三者α受体和β受体阻