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药物晶型常用的检测分析方法

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，

致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种

或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象

(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定

的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在

多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使

分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两

种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象

(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定

的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在

多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶

型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无

定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可

生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以

及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临

床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上

市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究

和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)

在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应

数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到

尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最

适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化

学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和

控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具

有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计

来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利

保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，

为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行

研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对

仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研

药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个

至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具

有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。

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总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环

节。

目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及

光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以

供参考。

1.X-射线衍射法（X-raydiffraction）