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2024地舒单抗用药人群拔牙围手术期管理的研究进展要点(全文)

地舒单抗是一种针对骨相关事件的全人源单克隆抗体，通过靶向核因子kB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactor-KBligand,

RANKL)抑制骨吸收，从而主要用于预防恶性肿瘤骨相关事件和治疗骨折高风险的骨质疏松[1,2]。药物相关性颌骨坏死 (medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ)是抗骨吸收治疗的患者群体中发生的严重并发症，其中双膦酸盐类药物引发的颌骨坏死最常见，自2019年地舒单抗在我国获批上市以来，地舒单抗引发的

药物相关性颌骨坏死(denosumab-relatedosteonecrosisofthejaw,

DRONJ)也日益受到关注[3]。

DRONJ与双膦酸盐引发的MRONJ存在一定的相似性，患者发生DRONJ的主要临床表现包括颌骨裸露坏死、经久不愈的瘘管、流脓、颌面部肿胀及疼痛等症状[4]。二者的临床和影像学表现稍有不同，研究统计显示，DRONJ患者死骨形成和骨皮质破坏的发生率可能低于双

膦酸盐引发的MRONJ[5],但DRONJ形成的死骨范围更大，骨

膜反应更重[6]。

拔牙及其他口腔侵入性操作也是DRONJ的主要诱因[4]。颌骨坏死严重影响患者的生活质量，因此DRONJ的预防和及时干预至关重要。本文回顾性比较了使用地舒单抗与双膦酸盐类药物的部分MRONJ研究，

并梳理DRONJ高危患者的拔牙围手术期管理策略，以期为口腔外科医师应对使用地舒单抗患者的拔牙手术提供参考。

一、地舒单抗引起颌骨坏死的作用机制

地舒单抗的药效机制与双膦酸盐类药物不同。双膦酸盐类药物与骨组织内的羟基磷灰石晶体具有高度亲和性，在骨组织内的半衰期可超过10年，能通过抑制代谢酶活性、阻止细胞黏附等途径干扰破骨细胞活性，还可抑制颌骨内血管生成，从而抑制骨吸收[7]。而地舒单抗则是选择性作用于RANKL,从而调控破骨细胞的分化、成熟、凋亡等过程，减少破骨细胞数量，地舒单抗不与骨结合，对骨重建的作用大多在停止治疗后6个月内减弱[7]。

MRONJ的发病机制目前尚不明确，包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等多种假说[4,8,9]。其中骨重建抑制学说强调颌骨改建过程中破骨细胞与成骨细胞的功能耦连，双膦酸盐及地舒单抗均抑制破骨细胞的功能，可引发骨代谢紊乱，最终诱发MRONJ。血管生成抑制学说则认为双膦酸盐抑制颌骨内血管的生成，造成局部骨质缺血从而诱发MRONJ,然而该学说无法充分解释地舒单抗诱发颌骨坏死的原理。此外，MRONJ的发生还可能与病灶处特别是创伤条件下的微生物感染，以及患者因原发病而长期接受免疫抑制治疗有关。考虑到地舒单抗作用的靶向性，推测DRONJ的发病机制可能与颌骨中成骨-破骨平衡被打破密切相关。在实际情况中，由于患者原发疾病的复

杂性及双膦酸盐-地舒单抗序贯用药的应用，以上假说可能协同作用，共同

诱发MRONJ[8]。

二、DRONJ的发病率与危险因素

1.不同用药人群中DRONJ的发病率：地舒单抗的用药人群主要包括恶性肿瘤患者和骨折高风险的骨质疏松患者，在不同用药人群中DRONJ的发病率也不尽相同[9]。

目前，不同研究之间肿瘤患者中DRONJ发病率差异较大，研究普遍显示，

使用地舒单抗的患者与静脉注射双膦酸盐类药物患者的颌骨坏死发病率相当，甚至高于后者[9]。2023年发表的一项真实世界研究显示，接受地舒单抗治疗的癌症患者24和48个月的累积发病率分别为5.7% [95%置信区间(95%CI)为4.2%~7.8%]和9.8%(95%CI为7.6%~12.7%)[10]。近年来，一些研究对肿瘤骨转移患者使用地舒单抗与双膦酸盐类药物的颌骨坏死风险进行对比。2021和2022年的两项研究均表明，地舒单抗组患者的MRONJ发病率较高(分别为12.6%和9.6%),且多因素回归分析均显示地舒单抗治疗患者的发病风险显著高于静脉注射唑来膦酸组[风险比(HR)分别为6.53(2.62~19.12)和2.34(1.17~5.01)][11,12]。此外，一项中国台湾地区的回顾性队列研究显示，纳入的132例