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抗体药物的研究现状和开展趋势

一、研究现状

1．抗体研究开展历程

抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的开展却并非

一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于

一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白

引起的较强的人体免疫反响限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所

代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克

隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得

到了广泛应用。

单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用

制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这

使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个

单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反

响。此时抗体药物的研制和应用到达了顶点。随着使用单抗进展治疗的病例数的

增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出

理想效果。人们的热情开场下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗

脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在

人体内反复应用会引起人抗鼠抗体〔HAMA〕反响，从而降低疗效，甚至可引起

过敏反响。因此，一方面在给药途径上改良，如使用片段抗体、交联同位素、局

部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极开展基因工程

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抗体和人源抗体。

近年来，随着免疫学和分子生物学技术的开展以及抗体基因构造的说明，DNA

重组技术开场用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进展相应的改

造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各

种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第

二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以

降低甚至消除人体对抗体的排斥反响；②基因工程抗体的分子量较小，可以局部

降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的

需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，

大量表达抗体分子，大大降低了生产本钱。

自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体

不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体〔Fab、单链抗体、单域抗体、超变

区多肽等〕、多价小分子抗体〔双链抗体，三链抗体，微型抗体〕、某些特殊类

型抗体〔双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体〕及抗

体融合蛋白〔免疫毒素、免疫粘连素〕等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗

体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗

体库技术筛选抗体不必进展动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性

抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体

抗体库根底上，近几年又开展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技