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细胞的凋亡

凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptosis,IAPs)是细胞内一类独特的抗凋亡蛋白家族,包括

XIAP，c-IAP1，c-IAP2，神经元凋亡抑制蛋白(NIAP),ML-IAP,Apollon和survivin。IAPs通过在

体外或体内抑制不同的caspases而抗细胞凋亡。与其他的可抑制上游caspases的蛋白不同,

IAPs是唯一的内源性caspase抑制物【1】。

Survivin(生存素)是凋亡抑制蛋白家族中的成员，是迄今发现最强的凋亡抑制因子，于1997

年由耶鲁大学Alfieri【2】等用效应细胞蛋白酶受体1(effector-cellproteasereceptor1,ERP-1)

在人类基因库的杂交中分离出来，Survivin大量表达于胚胎及婴幼儿组织中，在正常的分化

组织中几乎检测不到【3】，然而却在60余种肿瘤细胞株和大部分人体肿瘤组织过度表达。

1.Survivin的分子结构

IAP家族蛋白一般在N末端含有2～3个串联的含有Cys/His的保守冠状病毒IAP重复

序列结构域(BaculovirusIAPRepeat,BIR)，发挥着极为重要的凋亡抑制作用。IAPs家族发挥抗

凋亡作用的机理是通过BIR功能区之间的连接序列直接与Caspases家族蛋白结合，抑制细胞

凋亡的发生。多数IAPs的C末端还含有一个环指状结构域(RING-fingerdomain)能够与两个锌

原子形成配位键。这一锌指结构对于IAPs家族蛋白抗凋亡的功能密切相关。只有包含BIR2

功能区的IAPs蛋白分子才具有结合和抑制死亡蛋白酶的功能，单一BIR1，BIR3或环指结构

以及它们的任意组合蛋白体均无此效应。

Ambrosini等【4】测定并绘出了Survivin基因完整的基因图谱，全长14796bp，位于距

离端粒约3%的位置。Survivin基因与EPR-1基因的编码区序列高度互补，位于染色体17q25

的同一基因族，含有3个内含子和4个外显子，编码产生1个由142个氨基酸组成的胞浆蛋

白，分子量约为16.5kD。Survivin只含有一个BIR区域，C末端有一个α卷曲螺旋结构，不

含环指状结构域【5】。

Survivin是唯一具有剪接异构体的IAP基因，一个是序列中缺少外显子3的survivin-ΔEX3；

另一个是把部分内含子2作为隐蔽的外显子的survivin-2B。两者序列的改变导致了相应蛋白

质结构和功能发生了显著变化，survivin-ΔEX3仍保留抗凋亡特性，survivin-2B抗凋亡功能则

显著下降[6]。2004年BadranA等[7]发现survivin的另一新剪接异构体survivin-3B，survivin-3B

含有5个外显子，比survivin多3B外显子，survivin-3B包含单一的BIR，这对于其抗调亡

作用致关重要。最近，包含两个外显子，3为197bp的内含子的survivin-2α发现【8】。其终

止密码在第2内含子，编码产生74个氨基酸的蛋白质。survivin的剪接异构体的功能尚不清

楚，初步认为survivin-ΔEX3与线粒体依赖性凋亡通路有关，另外，证实survivin-2α能减弱

survivin的抗凋亡活性[7]。

Survivin的异构体如图1。

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图1：Survivin异构体外显子结构Survivin基因片段有4个外显子；Survivin-2B则在2,3

号外显子间多出2B外显子；Survivin-ΔEX3显示3号外显子缺失，并且读码框架延伸至ORF

的3非翻译区（3UTR）；Survivin-3B除含survivin常规片断所有的外显子外，在3,4号外显

子之间多一外显子3B。survivin-2α包含两个外显子，3为197bp非翻译区（3UTR）。

Survivin与其他IAP家族成员不同有以下三点，①哺乳动物的IAPs中往往含有重复2～

3次的BIR单元，这一序列是其凋亡抑制作用的基本要素，而survivin是迄今发现的I