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疾病名：原发性骨髓纤维化

英文名：primarymyelofibrosis

缩写：PMF别名：

疾病代码：

ICD：C94.5

概述：原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis，PMF)是一种原因不明的造血干细胞异常引起的慢性骨髓增殖性疾病，骨髓纤维组织明显增生及髓外造血是PMF的病理基础。起病缓慢，脾显著肿大及幼粒、幼红细胞血症为其临床特征，病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化，晚期骨髓衰竭，少数可能转化为急性白血病。IMF属于克隆性造血干细胞疾病，骨髓成纤维细胞异常增生是一种继发性反应，巨核细胞及血小板产生的各种生长因子在IMF发病中具有重要意义。髓外造血可能由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。IMF的骨髓病理，早期三系造血细胞增生，以巨核细胞最为主，进而纤维组织同时增生，后期则造血细胞明显减少，纤维组织占主导性地位。脾、肝病理显示各系造，血细胞及纤维组织增生。临床上PMF有下列几组表现：①髓外造血。脾明显肿大，1/2~1/3患者达脐水平以下。半数以上有轻至中度的肝大。少数出现特殊的纤维造血性髓外肿瘤以及门静脉高压症。②代谢亢进症候群。③骨髓衰竭。表现为血细胞减少及引起相应的征候。PMF的诊断，除上述几组临床表现可提供线索外，主要是根据骨髓活检病理显示网状及胶原纤维增生，同时还需排除继发性骨髓纤维化，包括其他几种骨髓增生性疾病、骨髓痨性贫血、骨髓增生异常综合征及急性骨髓纤维化。PMF至今尚无满意的治疗方法，各类药物仅能暂时改善病情，甚至不能显示疗效。脾切除术仅适于严格挑选的病人，否则弊多利少。

流行病学：PMF的发病率为0.6/10万～1.3/10万人口。大多见于50岁以后，诊断时的中数年龄为60岁，但少数病例可见于幼小儿童。男女二性发病大体相等。

病因：动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。

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发病机制：

1.原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶，即G-6PDA或B型之一。用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)分析，及随后发现11号染色体降钙素基因甲基化，证实患者外周血细胞为克隆性细胞；PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras癌基因12密码子突变及p53抑癌的失活；在体外干细胞培养体系中，患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)数量明显增多，其他造血祖细胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高，甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍。上述各种实验结果，结合临床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化，且即可转化为急性髓性白血病，也可转化为急性淋巴细胞白血病，均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病。

骨髓纤维组织并非肿瘤性增生，在成纤维细胞的体外培养体系中，患者的CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异；患者的非造血细胞，包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶，也无克隆性造血细胞的染色体异常。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应。此外，在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后，MF可消失，也支持上述观点。

原发性时骨髓巨核细胞常明显增生，在巨核细胞中合成，贮存于α颗粒中的各种生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)及钙调蛋白均可促进纤维组织增生。其中PDGF较为重要，有致有丝分裂活性，促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原。近研究显示，β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子，其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成。巨核细胞释放的血小板第4因子(PF4)通过抑制胶原酶活性，减少已形成的胶原降解。由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓病理切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。另有报告，骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα,TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升