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胰岛素

胰岛素(insulin,INS)自1921年由加拿大Toranto大学的Banting发现后，使得糖尿病的治疗成为可能，这是人类历史上最伟大的医学发现之一，1923年开始临床使用，该研究也因此于1923年获得了诺贝尔奖，1965年我国完成世界上第一个人工合成蛋白质牛结晶胰岛素。从牛、猪胰岛素到人胰岛素，取得了重大进步，到目前应用胰岛素类似物，给临床带来了更多的益处。在其问世的最初50年里，临床普遍应用的胰岛素提取自猪和牛的胰腺。20世纪70年代，人们出于对胰岛素纯度的关注，生产出了高纯度的，即单组分胰岛素；而80年代初，普通人胰岛素又成为医药商品；数年之后，即80年代末，人们又应用基因重组技术成功地生物合成了普通人胰岛素。

动物胰岛素生产工艺：

1.胰岛素的分类

1.1按生产来源分动物胰岛素，半合成胰岛素和DNA重组生物合成胰岛素。

1.2在临床上，根据各种胰岛素作用时间特点，将品种繁多的胰岛素制剂分为六类。

1.2.1速效(超短效)胰岛素如赖脯胰岛素(IL),门冬胰岛素(IA)。

速效人胰岛素类似物的主要特点是：①起效快，皮下注射后15分钟起效，可以在餐前即刻甚至餐后立即注射，不需提前半小时，提高了病人用药的依从性；②达峰快，注射后15分钟起效，30~60分钟达到药效高峰，恰好与餐后血糖高峰时间相匹配，控制餐后血糖效果好；③药效维持时间短，大约在3小时左右(2~4小时)。由于其药代动力学特点与进餐后人体内源性胰岛素分泌十分相似，能够很好地控制当餐后血糖而且不容易发生低血糖。正是由于具有上述优点，它非常适合于胰岛素泵治疗。目前临床应用的有两种：①InsulinLispro由Lilly公司

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1996年研制，它是将原来胰岛素B链上28位的脯氨酸与29位上的赖氨酸互换位置而得到的。②InsulinAspart(诺和锐)由NovoNordisk公司研制，它是将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成天冬氨酸而成。

1.2.2短效胰岛素

又分为：(1)天然胰岛素，如：正规胰岛素、猪胰岛素，最初是从家畜的胰脏提取，现今普通胰岛素工艺较多，但是比较成熟和广为采用的是酸醇提取减压浓缩法。1965年我国完成了结晶牛胰岛素全合成的研究，随后在学术上阐明了胰岛素的空间构型，从而为胰岛素工业化进程打下了基础。自20世纪80年代初国产胰岛素原料药上市后，目前由江苏万邦生化医药、南京新天生物化学、华西医科大制药厂、上海第一生化、武汉生化药厂等5家持有药品注册证，2002年上海第一生化的产量为3.261吨。

(2)合成人胰岛素，具有商品化价值的人胰岛素是1982年以后国外开发成功的，最初是以猪胰岛素为起始原料生产，经半合成及氨基酸置换反应后得到人单组分胰岛素，这是通过分子筛反复层析得到的产品，其生物效价及纯度高，不良反应较少。1982年诺和诺德的产品已在丹麦等10多个欧洲国家上市，1983年百时美施贵宝与诺和诺德联合以商品名“Novolin”在美国上市。

德国赫司特公司也采用猪胰岛素，经胰蛋白酶裂解和化学加成人肽序列制备出半合成人胰岛素，于1983年以商品名“H-Insulind”德国上市，半合成人胰岛素的研究成功，也为重组DNA人胰岛素的产品开发奠定了基础。

(3)DNA重组生物合成胰岛素，如：重组胰岛素、常规优泌林、诺和灵R、优泌林R等，重组人胰岛素是采用重组DNA技术生产的中性可溶性单组份人胰岛素，是属于短效胰岛素药物；精蛋白重组人胰岛素注射液为鱼精蛋白与重组人胰岛素的灭菌混悬液。礼来公司的重组DNA技术生产的人胰岛素Humulin(优泌林)最先在英国用于临床，1982年10月28日获FDA批准，随后在美国、德国、加拿大等20多个国家地区销售，是一种50%低精蛋白胰岛素/悬浮50%人胰岛素制品，2000年，礼来公司50%低精蛋白胰岛素/悬浮50%人胰岛素制品的处方药市场为11.37亿美元，2003年公司的业绩显示：该品在全球畅销药品中排名65位，销售额10.6亿美元，同比增长了5.6%,2005年公司报告显示，“优泌林”的世界性销销售额已达10.05亿美元。

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礼来公司的另一品种为赖脯胰岛素，商品名为“优泌乐”,1996年6月14日获得FDA批准上市，商品名Humalog,自上市后增长较快，2000年销售额为3.61亿美元，2003年已达10.21亿美元，同比2002年增长了22.4%,而2005年，公司的两个拳头产品“优泌林”和“优泌乐”世界销售额已达22亿美元。

利用基因工程酵母细胞生产的人胰岛素，是1987年诺和诺德与其子公司ZymoGene