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胰岛素的历史沿革

临床胰岛素制剂的发展及应用特点

生理性的人胰岛素分泌模式包括基础状态分泌和餐时爆发分泌。1型糖尿病患者二者分泌都缺失，必须依赖胰岛素生存；2型糖尿病的特点是伴随胰岛素抵抗，开始时存在高胰岛素血症，随着病程的延长，胰岛功能逐渐下降，胰岛素补充治疗逐渐转为替代治疗。胰岛素缺乏或相对不足是糖尿病发病的主要环节。如何使外源胰岛素更加接近生理性胰岛素分泌模式，最大限度的避免胰岛素治疗的不利方面，提高糖尿病患者的生活质量，一直是人们关注的焦点。传统的动物和人胰岛素由于自身结构和理化性质的局限，限制了它的应用。随着制备工艺的提高，对糖尿病病理生理过程和发病机制、胰岛素分子结构及理化性质的深入了解，人们逐渐生产出各种胰岛素制剂，并逐渐完善治疗方案，弥补了传统胰岛素的不足。现将各种胰岛素制剂的特点及用法综述如下。

一胰岛素制剂的种类及其特点

1.动物胰岛素

自1921年CharlesBest和FredericBanting分离出胰岛素以来，开始了糖尿病治疗的新纪元。人胰岛素为胰腺β-细胞合成和分泌的一种多肽激素，由A链和B链组成，A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸残基。药用胰岛素多由猪或牛胰腺中提取，含有胰高糖素、胰多肽、胰岛素聚合体、胰岛素原及其中间产物，是胰岛素制剂致敏性和抗原性的主要来源。随着纯化技术的发展，20世纪70年代人们逐步分离出单峰胰岛素和单组

分胰岛素，减少了杂质引起的免疫反应，疗效确切且便宜。但动物胰岛素和人胰岛素的分子组成不同，人和猪胰岛素的区别是B链30位氨基酸残基不同，在人是苏氨酸，而在猪是丙氨酸；人和牛胰岛素有三个氨基酸残基的区别。生物活性低。动物胰岛素对人来说，是异种蛋白，具有免疫原性，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩。

2.人胰岛素

20世纪70年代末80年代初，人们利用半生物合成技术以及重组DNA技术合成了人胰岛素。与动物胰岛素相比，主要优点是免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩发生率低。短效胰岛素以六聚体形式存在，注入皮下后，必须通过体液的不断稀释、解聚作用，使大分子的胰岛素六聚体解聚为单体小分子后才能穿过毛细血管膜上的

微小孔隙进入血液。必须在进餐前30分钟皮下注射，才能与人进食后的血糖高峰时间同步，否则，易出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。当注射剂量较大时，可在皮下储存，疗效与持续时间难以预计。中效和长效胰岛素含有不同比例的鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子，可用做基础胰岛素降低空腹血糖和两餐之间的血糖。鱼精蛋白与短效胰岛素结合发生沉淀，注射后必须经过组织中蛋白酶分解作用，才能将胰岛素与鱼精蛋白分离，发挥生物学效应，故它的作用时间较短效胰岛素长。而且注射后形成一峰值，易出现夜间低血糖和空腹高血糖，引起血糖波动。另外其生物利用度在个体间和个体内变异较大。双时相人胰岛素为短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂。由于短效胰岛素吸收较慢以及中效胰岛素存在峰值的原因，双时相人胰岛素治疗只能在一定程度上满足生理性的基础

和餐时胰岛素需要。价位适中。

3.人胰岛素类似物

20世纪90年代，人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，合成了人胰岛素类似物。改变了胰岛素的药代动力学特征，但仍保持其与胰岛素受体结合的能力。人胰岛素类似物在结构上与人胰岛素存在细小差异，免疫原性低，可模仿正常胰岛素的生理作用，但是价位较高。分述如下：

超短效人胰岛素类似物同短效胰岛素相比，起效快，可餐前即刻注射；高峰时间提前，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，对糖尿病患者来说，降糖效果更佳，使用更方便，依从性更好。正常情况下，应与基础胰岛素联合应用。目前应用于临床的主要有三种。1992年，Lilly公司利用基因重组技术将人胰岛素B28位脯氨酸与B29位的赖氨酸互换，生产出世界上第一个人胰岛素类似物——赖脯胰岛素(优泌乐，Lispro,humalog)。

赖脯胰岛素具有与人胰岛素相似的生物活性，但与锌离子的亲和力较低，在溶液中表现单体胰岛素的理化特性。赖脯胰岛素与人胰岛素相比，能更好地控制血糖，且不增加低血糖危险性。Renner等研究发现，赖脯胰岛素使用方便，更适合在胰岛素泵中使用，有利于长期的血糖控制。此外优泌乐在妊娠糖尿病患者应用的安全性也已被证实。国产商品名为速秀霖。门冬胰岛素(诺和锐，Aspart,Novolog)在本品中人胰岛素B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，人胰岛素形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低，皮下注射后可更快地进入血液循环，门冬胰岛素达到最高血药浓度的平均时间为可溶性人胰岛素的50%,最大血