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糖皮质激素治疗ARDS是否应常规应用

尽管近年来在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗和

管理方面取得了诸多进展，但至今仍然没有验证有效的药物

适用于各种病因引起的ARDS。糖皮质激素具有强大的抗炎、

抗免疫、抗休克和抗纤维化等多种作用，在ARDS临床治疗

中应用广泛，其能否降低ARDS患者的病死率、改善患者预

后至今仍存争议。

一、ARDS的病理生理

从病理生理角度出发，ARDS发病第1周往往是疾病的

渗出期，其本质是弥漫性炎症性损伤，直接或间接因素损伤

远端肺泡结构和相关微血管系统；固有肺泡巨噬细胞激活，

大量促炎介质和趋化因子的释放，促进了中性粒细胞和单核

细胞的聚积。活化的中性粒细胞通过释放毒性介质进一步造

成损伤，导致屏障功能的丧失，间质和肺泡内的水肿、血管

内凝血致血小板聚集和微血栓形成。随着病情进展，进入增

殖期（第2周），表现为持续的炎症伴胶原沉积、纤维增生。

这一时期的特点是成纤维细胞的短暂扩张和临时基质形成，

气道祖细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅡ）增殖，分化为Ⅰ

型肺泡上皮细胞（AECⅠ）。病变持续进展，进入纤维化期，

该期与需要机械通气密切相关，广泛的基底膜损伤和再上皮

化不足或延迟导致间质和肺泡内纤维化的发展。通常我们将

渗出期称为早期，增殖期和纤维化期称为中晚期。针对ARDS

的不同病理生理分期,需要采取不同的治疗方式。在早期,

药物治疗主要是减少渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸

润及吞噬反应,皮质类固醇、他汀类药物和神经肌肉阻断剂

通过减少促炎反应,在ARDS的这一阶段发挥作用。如果患者

伴有心肺损伤,吸入性肺血管扩张剂也能够减少血管收缩和

改善右心功能。在中晚期,药物治疗的目的是抑制成纤维细

胞增殖、延缓肉芽组织生成,防止粘连和瘢痕形成。

二、糖皮质激素的抗炎作用

糖皮质激素分为内源性和外源性。内源性糖皮质激素是

由自身的肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，包括可的松和

氢化可的松，氢化可的松需要在肾脏转化为可的松才能发挥

作用。内源性糖皮质激素是“应激激素”，正常情况下其在

体内的含量比较低，但会影响几乎所有细胞类型的代谢过程，

抗炎作用弱，受下丘脑-垂体-肾上腺轴调节。外源性糖皮质

激素又称合成糖皮质激素，具有强大的抗炎作用。根据半衰

期的长短，分为短效(如：可的松、氢化可的松)、中效(如：

泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)和长效(如：地塞米松、倍他

米松)。其中，短效糖皮质激素的抗炎强度最弱，长效糖皮质

激素的抗炎强度最强。糖皮质激素的抗炎作用机制包括基因

组效应、非基因组效应和线粒体信号途径。

①基因组效应（经典途径）：糖皮质激素受体α（GRα）

位于细胞质、无活性、与共同伴侣分子如热休克蛋白和亲免

疫蛋白FKBP结合，与配体糖皮质激素结合后，GRα激活、

GC-GRα复合物易位到细胞核，与糖皮质激素反应元件

（GREs，直接基因组效应）和/或其他转录因子，如核因子-

κB（NF-κB）和AP1（间接基因组效应-反式抑制）相互作

用，以调节糖皮质激素反应基因的活性，约占人类基因组的

20%。经典途径通常30min至数小时起效，有GRα饱和度

性。甲强龙80～100mg等效单剂量几乎就可以使GRα达

到完全饱和。

②非基因组效应（非经典途径）：GC激活膜结合GR

可以迅速诱导几种激酶的活性，如丝裂原活化蛋白激酶

（MAPK）；抑制磷脂酶A2a（PLA2a）或磷脂酰肌醇3-

激酶（PI3K）；刺激内皮型一氧化氮（eNOS）通路，增加

AnnexinA1的分泌。几秒种到数分钟起效，需要更高浓度的

糖皮质激素，具有量效关系。

③线粒体信号途径：GRα易位到线粒体，与线粒体DNA

GREs相互作用，调节线粒体基因的活性；增加线粒体膜电

位、钙缓冲能力、抗氧化能力和抵抗凋亡信号。不同糖皮质

激素的基因组效应与非基因组效应存在差别。以地塞米松为

参照，甲强龙的基因组效应和非基因组效应均强于氢化可的

松。与其他糖皮质激素相比，甲强龙分布体积更大，在肺内

保留时间较长，因此导致肺