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肿瘤基因测序技术在非小细胞肺癌临床分子诊断中的应用

【摘要】非小细胞肺癌（NSCLC）居我国乃至全球恶性肿瘤首位，近年来基因

检测技术，尤其是肿瘤基因测序技术的发展，为NSCLC的临床分子诊断提供了坚

实的依据，极大地提高了患者从靶向治疗或免疫治疗中获益的可能性，显著延长

了患者的生存期。如何规范化利用肿瘤基因测序技术为NSCLC精准医疗提供依据

尤为重要。本文就肿瘤基因测序技术在NSCLC临床分子诊断路径中应用的规范化

进行了探讨，有利于推动肿瘤基因测序技术在NSCLC患者靶向治疗或免疫治疗药

物的选择、毒副作用预测、疗效监测、复发及预后评价等中的规范化应用，也为

肿瘤基因测序技术在其他实体瘤中的规范化应用提供了依据。

【关键词】肿瘤；测序；癌，非小细胞肺；分子靶向治疗

近年来，临床分子诊断技术的进步已经改变了非小细胞肺癌（non-small

celllungcancer，NSCLC）的诊疗与管理，出现了越来越多的个性化方案［1］。

这种个性化方案的出现，得益于越来越多新的潜在分子的发现与研究，使NSCLC

患者可能从新的靶向治疗或免疫治疗中获益［2］。目前免疫治疗是NSCLC继手

术治疗、放射治疗、化学治疗和靶向治疗之后的一种重要治疗方式，这使得NSC

LC的治疗与管理变得非常复杂。随着治疗方法的改进，肺部病变的早期检测更

为重要。

目前，NSCLC诊疗过程中可被临床有效利用并明确需要进行检测的分子靶标

数量已超过50多个，如EGFR、KRAS、BRAF、ALK和ROS1基因等，且逐步在增加

［3-4］。美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，

NCCN）等关于NSCLC临床诊疗指南建议采用高通量测序技术（next-generatio

nsequencing，NGS）的全面基因分型方法，而不是单基因逐一检测［1，3，5］。

然而，对于全面和及时发现肿瘤基因变异之间的理想平衡，仍然缺乏共识。本文

根据国内外关于NSCLC的临床诊疗指南讨论了肿瘤基因测序技术在NSCLC临床分

子诊断中的应用流程、标本类型选择及监测时的检测策略等，以期规范肿瘤基因

测序技术的临床应用，为NSCLC个体化医疗更好地提供服务。

一、NSCLC分子诊断流程

根据NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.V7）［1］、2024年西班牙局

部晚期非小细胞肺癌的多学科治疗专家共识［6］、2024年美国临床肿瘤学会（A

mericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）非小细胞肺癌Ⅲ期管理指南［7］、

2023年欧洲临床肿瘤学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）

致癌基因依赖转移性非小细胞肺癌的诊断、治疗和随访临床实践指南［8］、20

22年中国国家卫生健康委员会原发性肺癌诊疗指南［9］、2023年早期肺癌诊断

中国专家共识［10］、Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（202

1版）［11］和2023年Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南［12］等，梳理并绘制了

临床确诊的NSCLC临床分子诊断流程图（图1），其使用的检测方法包括Sange

r法测序、NGS、荧光定量PCR（quantitativePCR，qPCR）、荧光原位杂交（f

luorescenceinsituhybridization，FISH）、基因芯片和免疫组织化学（im

munohistochemistry，IHC）等，各种技术之间各具优缺点，在检测时往往需要

相互补充［13-15］（表1）。

根据NSCLC临床分期，ⅠA期患者无论是否存在EGFR突变，手术完全切除

后定期随访，均无需进行辅助治疗，因而ⅠA期患者可不进行EGFR基因突变检

测。ⅠB期患者，手术完全切除后应检测EGFR基因突变，EGFR突变阴性时常规

不推荐辅助化疗，如果存在高危因素或EGFR突变阳性时，可考虑应用奥希替尼

辅助治疗。而对于Ⅱ期~Ⅳ期的NSCLC患者，应进行基于肿瘤组织或脱落细胞DN

A和/或RNA的肿瘤靶向药物基因检测。可采用不同的方法学检测靶基因，如采

用靶向治疗时，应至少检测EGFR、KRAS、BRAF和PI3K等基因突变及ALK、ROS1、

RET和NTRK1/2/3等融合基因，预测靶向治疗药物或免疫治疗药物的疗效（表2）。

如上述基因为阴性而拟进行免疫治疗时，可考虑进行IHC检测PD-L1蛋白表达。

在NSCLC治疗过程