全身用药的毒性研究.pptVIP

第十七章

全身用药的毒性研究;第一节新药急性毒性试验;一、目的和意义;

;3、获取新药毒性反应信息

毒性反应症状、靶器官、致死原因等

一般情况

毒性大小有明显种属差异

特殊情况

无明显种属差异

对一期临床的指导意义

4、为新药药学研究提供参考;二、试验方法;（二）最大给药量试验

在受试药物合理的最大容积和最大

浓度条件下，单次给予试验动物不产生

死亡最大给药量试验。

（三）最大耐受量试验

单次给药引起动物出现明显中毒反

应而未发生死亡的剂量。

一般使用20只动物，连续观察7-14

天。;（四）固定剂量试验

试验不以死亡为观察终点，而以明显

的毒性体征为评价指标。

据资料，用5、50、500和2000mg/kg

4个国定剂量中的一个做初试剂量，单次

给药。给药前禁食6-12小时，给药后禁食

3-4小时。;（五）近似致死剂量试验

主要用于非啮齿动物的誓言。常用

Beagel犬或猴。

1、估计可能的致死范围。

2、按50%递增法，设计10-20个剂量的

序列表。

3、在剂量的序列表中找出可能致死剂

量范围。;（六）其他方法;三、急性毒性试验中常用LD50计算方法;第二节新药长期毒性试验;一、一般原则;2、实验室条件

应尽量符合GLP标准。

3、剂量设计

低剂量组-无毒剂量（临床用量2-3倍）

中剂量组-高、低剂量几何平均数

高剂量组-毒性剂量

4、给药途径

拟推荐的临床用药途径;5、给药容量

应根据体重增长情况调整给药量，按等量不同浓度法配制药物。

6、试验周期

临床试验用药动物试验用药

＜5天2周

＜2周4周

2-4周3个月

1-3个月6个月

＞3个月啮齿类6个月、非啮齿类9个月

一般给药时间为临床给药试验周期的3-4倍时间;二、检测项目;（二）血液学指标;（三）血液生化指标;（四）特殊检查;（五）系统尸体解剖;三、检测指标的时间;（二）恢复性观察

最后一次给药后24小时，每组活杀部

分动物监测各项指标。留下部分动物，根

据药物的特点和毒性情况，继续观察2-4周，

以了解毒性反应的可逆性和可能出现的延

迟性毒性。;四、资料整理要求;3、内容试验报告的内容包括试验方法、目

的、供试品（品名、批号、生产单位、规

格、包装情况、性状等等。），实验动物

情况（来源、数量、品系、雌雄、动物证、

试验环境温湿度、饲料来源等），试验方

法，结果，结论，参考文献等。

4、要客观的描述大体解剖及病理学检查结果，

提供病理照片的材料。

;五、结果评价;第三节制剂的全身毒性试验;一）血管刺激性试验;家兔耳缘静脉血管;二）体外溶血试验;体外溶血试验加样表

试管号1234567

2%红细胞2.52.52.52.52.52.52.5

生理盐水2.02.12.22.32.42.5

蒸馏水2.5

受试物0.50.40.30.20.1

4、判定方法-溶血、无溶血、红细胞凝聚

5、结果评价-3小时内无溶血，可以注射使用;三）过敏性试验;4、判定方法

豚鼠过敏反应判定标准

反应级数反应症状

0无明显反应

1有轻微抓鼻、颤抖或竖毛

2有几次咳嗽、抓鼻、颤抖或竖毛

3多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难

或痉挛、抽搐等

4痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡

5、结果评价

反应级数2级（包括2级）为阳性;四）热原试验;4、判定方法

1）3只家兔升温总和不超过1.4℃而且每

只家兔升温不超过0.