药物毒理学 第三章-药物毒代谢动力学.ppt

*(二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。*生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。*与血浆蛋白结合率比较高的药物95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪90%but95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠*2.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子*3.药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物*（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers*药物向中枢神经系统中的分布血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。*血脑屏障BloodBrainBarrier*举例：某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。*胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers）孕妇服药应非常慎重药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径三、生物转化Biotransformation1.药物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑等**2.药物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：①灭活、毒性降低极性增加③产生毒性代谢物*专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）

生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：*CYP2D6家族亚家族酶1）细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。*Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2eˉeˉ2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）*药物（毒物）RH在细胞色素P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+*常见的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenob