药物毒理学 第六章-药物对心血管系统的毒性作用.ppt

类别药理学作用代表药ⅠA抑制快速动作电位爆发和降低传导速度（钠通道阻断）及显著延长复极化过程（钾通道阻断）奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制异常组织快速动作电位的爆发（正常组织不起作用），加速复极化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC显著抑制快速动作电位的爆发，降低传导速度（钠通道阻断），但对复极化过程不起作用（少或无钾通道阻断）普罗帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻断β-肾上腺素受体普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔Ⅲ主要阻断钾通道和减缓复极化（少或无钠通道阻断）索他洛尔、胺碘酮、溴苄乙铵Ⅳ阻断L型钙通道维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平表9-1抗心律失常药分类*CAST研究抑制心律失常研究Cardiac?Arrhythmia?Suppression?Trial是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家27个中心上百家医院参加的临床试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率。随访期从1987年6月开始，计划到1992或1993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。*CAST-I：对氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：试验是在终止对氟卡尼或恩卡尼的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果2周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。患者:1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰剂）实施期间:1987年6月-1989年4月（CAST1）-1991年8月（CAST2）*随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的1455例病人试验期发生的重要事件

??????——————————————————————————————???????????变??量???????????氟卡胺或恩卡胺（n=730）???安慰剂?(n=725)

??????——————————————————————————————???????平均治疗时间（天）???????????293?????????????????300

???????心律失常或心脏骤停

???????性死亡?????????????????????????33?(4.5%)????????????9(1.2%)

???????其它心脏性死亡???????????????14???????????????????6

???????非心脏性或未分类

???????死亡或心脏停搏??????????????????9???????????????????7

???????总死亡或心脏停搏???????????????56（7.7%）??????????22?(3.0%)

——————————————————————————————??????*CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.000380*（2）抗心律失常药致心律失常的危险性?抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。?心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。?左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。*（3）药物及其所致心律失常的类型?缓慢性心律失常：?QT间期延长：?室性心律失常：*（4）原因?一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。?还与下列因素有关：①药物选择不当；②剂量过大；③个体差异；④变态反应；⑤联合用药不当；⑥电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。**第六章

药物对心血管系统的毒性作用*心血管系统的组成一、概述*新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：1、精神神经系统2、心血管系统心率、心电、血压。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统*心肌细胞的结构特点：与骨骼肌相比，有更多的线粒体。心肌易受影响的两