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CRE引起的HAP/VAP治疗方案的最新研究进展

研究背景

医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）在全世界的医院都是

常见问题。目前，由于缺乏可用的治疗方案，碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌（CRE）

引起的感染导致临床发病率和死亡率显著增加。但是，对其最佳治疗策略的循证

医学数据非常有限。过去几年中，有关CRE的研究陆续得到报道，CRE引起

的全球表现最主要是HAP/VAP，经验和目标性的治疗重点是抗生素的应用。

有效抗菌方案是治疗CRE感染的关键

尽管流行病学在不同国家是不同的，但过去几年来，全世界已经报道了CRE

的快速传播。在巴西进行的一项前瞻性单中心队列研究于2011年3月至

2012年12月纳入了127名CRE感染的患者，研究发现，CRE感染发展

为HAP/VAP的危险因素有住院史，疾病严重程度和抗生素用药史。死亡预测

因素包括严重的休克，老龄化和透析，不充分的初始抗菌治疗和较低的APACHE

评分。因此，有效抗菌治疗是延缓和治疗CRE感染，提高患者生存率的关键。

对CRE引起的HAP/VAP进行经验治疗及目标治疗的方案

研究表明，当多种抗生素合用时，可使细菌细胞膜通透性增加（多粘菌素），

干扰细胞壁合成（磷霉素）或抑制蛋白质合成（氨基糖苷类或替加环素），以充

分降低最小抑菌浓度（MIC）。但多粘菌素、替加环素和庆大霉素的肺穿透性差，

碳青霉烯类和磷霉素恰好可以弥补这一缺陷，可以在肺部达到临床最佳浓度。即

便是CRE引起的感染，应用含有碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案，也会达到

更好的临床获益。

故在经验治疗方面，对于怀疑CRE导致的HAP/VAP患者，应使用多粘

菌素和/或替加环素。含有两种或三种活性药物的组合方案，特别是含有碳青霉

烯类抗生素的方案，其在提高CRE感染的生存率方面已经显示出明显优势。在

目标治疗方面，碳青霉烯类抗生素是必须的，近期研究也强烈推荐使用美罗培南

作为治疗药物并根据MIC调节剂量。

根据药代动力学/药效学实时优化的给药策略，即美罗培南高剂量持续输注

方式（q6h，将输注时间从30min延长至6h），可以有效治疗播散性产碳

青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）感染（即使是美罗培南耐药菌导致），并获

得更高的VAP临床治愈率。在与其他抗生素联合治疗KPC-Kp感染（MIC

16mg/L）时，既往研究已明确美罗培南的治疗价值。然而，近期一项研究

证实，针对KPC-Kp感染的治疗（即使耐药菌MIC≥64mg/L），美罗培

南实时优化的给药策略仍可能会带来治疗的成功。

在治疗MIC16mg/L的KPC-Kp感染时，既往研究已明确美罗培南

与其他抗生素联合的治疗价值。

即将应用于CRE引起的HAP/VAP的临床新药

临床已开发治疗CRE感染所致的VAP/HAP的新型抗生素，包括头孢他

啶/阿维巴坦、美罗培南/Vaborbactam(伐波巴坦)、亚胺培南/Relebactam(瑞

来巴坦)等，同时，通过雾化将高浓度药物递送到肺，增加感染部位的抗生素浓

度和低全身吸收，减少不良反应，以防加重感染。近期，美国感染病学会（IDSA）

VAP指南建议：使用雾化抗生素和全身抗生素替代单独使用全身性抗生素。

小结与展望

目前，CRE导致的HAP/VAP缺乏有效的治疗方案，其发病率和死亡率

逐年增加，治疗这些感染的关键是及时合理使用抗生素。雾化使用含有碳青霉烯

类抗生素（如美罗培南）的联合治疗方案为CRE导致的HAP/VAP的经验治

疗和目标治疗提供了新方向。