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结肠癌抗血管生成靶向治疗进展

摘要在肠癌的生长和侵袭过程中需要血管新生，血管内皮生长因子（VEGF）

起着关键的调节作用。贝伐珠单抗是目前唯一在肠癌中有明确疗效证据的VEGF

抑制剂。此外，临床上还有许多针对其它促血管新生系统的靶向药物。从目前的

研究结果看，贝伐珠单抗可以改善转移性结肠癌的疾病无进展生存期和总生存

期，但在辅助治疗模式中没有显现长远益处。VEGF抑制剂贝伐珠单抗与表皮生

长因子受体抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗）联合化疗不能改善患者的生存状

态，反而在一线治疗中存在潜在危害。但酪氨酸激酶抑制剂与其它化疗方案结合

在早期临床试验中取得了有希望的疗效。

关键词抗血管生成靶向治疗结肠癌

1引言

血管新生对肿瘤细胞的生存、局部侵袭和转移起着关键的作用，故成为肿瘤

治疗中的重要靶点。肿瘤细胞的快速生长触发了促血管新生物质的上调，包括血

管内皮生长因子A（VEGF-A）、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）、胎盘生长因子

（PLGF）和血小板衍生生长因子（PDGF），以维持肿瘤的持续生长。在这些因

子中，血管内皮生长因子（VEGF）已成为此领域中的主要研究对象。

VEGF家族包括5种不同的糖蛋白配体（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、

VEGF-D和VEGF-E）以及PLGF-1和PLGF-2。血管和淋巴系统的内皮细胞表达

VEGF受体（VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3），它们可以在与配体结合后激

活下游激酶介导的信号途径。其中，VEGF-R1参与血管内皮细胞前体的募集与

血管生成；VEGF-R2参与内皮细胞的分化、迁移以及调节微血管的渗透性；

VEGF-R3通过淋巴管的形成促进肿瘤细胞向区域淋巴结的转移。VEGF-A与其

受体VEGF-R2的结合在肿瘤血管生成的信号传导途径中起着最重要的作用，故

是血管生成研究和相关药物开发的热点。

目前，大分子靶向药物主要针对VEGF的配体和VEGF受体等来阻断血管

生成；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）则主要针对VEGF受体的激酶来阻断

血管生成。

2大分子抗血管生成药物

贝伐珠单抗（bevacizumab,BEV,Avastin）是一种重组人源化、人鼠嵌合的

针对VEGF-A的特异性单克隆抗体，人源化的目的是为了延长其半衰期和减弱

免疫原性。作为一种抑制血管生长的药物，BEV直接作用于VEGF，阻碍其与

VEGF-R的结合而阻断VEGF-R的活化，具有抑制新生血管形成、破坏已存在的

新生血管网（床）结构并使肿瘤血管正常化的作用。当与化疗联合应用时，BEV

可帮助药物有效地进入肿瘤，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。BEV也可改善肿

瘤缺氧环境，从而抑制和减少对VEGF分泌的刺激。此外，BEV还能抑制内皮

干细胞的补充，从而从源头上减少新生血管形成的物质基础。BEV联合细胞毒

药物治疗转移性结肠癌（mCRC）疗效显著，但其单药应用除了胶质母细胞瘤、

肾细胞癌（RCC）等少数癌种外几乎没有明显作用[1,2]。

除BEV外，其它抗血管生成药物的研发也处于各个阶段的临床试验中。

aflibercept是一种VEGF-R诱导融合蛋白，包含胞外结构片段VEGF-R1和融合

于IgG1Fc段的VEGF-R2，可以与VEGF-A及PLGF配体结合并防止它们与

VEGF受体发生作用[3]。ramucirumab是一种针对VEGF-R2的人源化单克隆抗

体，在用于mCRC的I期和II期临床试验中已显示有一定的临床疗效[4]。

IMF-18F1为针对VEGF-R1的人源化单克隆抗体，目前正在进行I期临床试验。

3结肠癌的辅助化