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甲磺酸雷沙吉兰片人体药代动力学试验开题报告

甲磺酸雷沙吉兰片人体药代动力学试验

开题报告

1研究背景

帕金森病（Parkinsonsdisease）又称震颤麻痹，巴金森氏症或柏金逊症，

多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体其它部分的震颤，

身体失去柔软性，变得僵硬。

帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，全世界在≥65岁人群

中，1%患有此病；在40岁人群中为0.4%.本病也可在儿童期或青春期发病。

中国帕金森病的发生率约占老年人口的1%，65岁以上的人群中的患病率为

1.7%，高于世界水平。估计在中国约有170万人患有此病，而且每年新发现的患

者近10万人。据统计，在香港55岁以上人口大约没1000人就有5名患者。随

着大众健康水平的提高和社会人口日益老龄化，预计帕金森病的患病率及致残率

会呈现逐年增高的趋势。

目前帕金森病的发病机制还没有阐述清楚，关于帕金森病的发病机制的学说

有兴奋性神经毒性学说，氧化应激或自由基学说，线粒体功能障碍学。其中多巴

胺（DA）学说是最受公认的学说。多巴胺学说认为，帕金森病的病人与脑中多

巴胺缺损有关，是基底——纹状体系统多巴胺含量不足所致，当多巴胺含量减少

到原水平的10%-15%以下时即会出现临床症状。多巴胺含量降低可能与黑质致

密区黑色素细胞减少有关，在正常情况下，黑质纹状体释放的多巴胺和纹状体胆

碱能神经元释放的乙酰胆碱维持相对平衡。帕金森病人因为多巴胺量减少使乙酰

胆碱相对过剩，平衡被打破，出现临床症状。

根据帕金森病的治病原理，帕金森病本质就是患者中脑内能够分泌多巴胺的

神经元死亡，导致脑内多巴胺缺乏，使患者出现震颤、僵直和行动迟缓等一系列

的症状。药物治疗途径有补充外源性的多巴胺或多巴胺前体、促进多巴胺释放、

激动多巴胺受体、抑制单胺氧化酶活性、减少多巴胺降解和拮抗功能等。

在所有的治疗药物中，左旋多巴被称为治疗帕金森病的“金标准”。但长期

大量应用左旋多巴，脑内多巴胺增加，多巴胺在单胺氧化酶-B氧化下能产生自

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由基而引起黑质细胞变性或坏死，加重症状。多巴胺受体激动剂远期效果的临床

实验表明它可以安全连续使用４年，在３年内持续产生作用，３年后运动神经元

功能逐渐衰退，病情开始发展，而且有很多不良反应。中枢性抗胆碱药不良反应

多而且有很多禁忌症。

DA有两个主要的降解酶，即儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）和B型单

胺氧化酶。抑制两者的活性就可以延缓DA的降解过程，起到治疗ＰＤ的作用。

纹状体和海马神经元分别含有单胺氧化酶A（MAOA）和单胺氧化酶B（MAO

Ｂ），单胺氧化酶（MAO）受体功能抑制剂可增强多巴胺能作用，且MAOＢ

抑制比MAOA抑制具有更高的选择性和更长的作用时程。

在帕金森病早期使用单胺氧化酶B抑制剂，可以保护内源性多巴胺，且可

抑制多巴胺之再摄取。在疾病发展后可与左旋多巴合用，也可预防活改善久用左

旋多巴所引起的终末运动不能及药效消失等现象。

1.2甲磺酸雷沙吉兰片简介

甲磺酸雷沙吉兰片（（R）-N-2-丙炔基-1-氢化茚胺甲磺酸盐）是一类口服不

可逆单胺氧化酶-B抑制剂。

结构式：

分子式：CHN.CHOS

121343

分子量：267.34

适用于特发性帕金森病的症状和体征的治疗，作为初始单药治疗或左旋多巴

的辅助治疗，对多巴胺能运动神经功能具有调节和治疗作用，并能增强动物认知

能力和神经元保护作用。

安全性方面，随着雷沙吉兰剂量的增加多巴胺能作用增加，同时不