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奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制

研究

摘要:奥沙利铂是一种具有特殊优势的新型抗癌药。为了进一步减少奥沙利

铂的副作用，增强其靶向性，增加其可生物利用率，近年来，国内外对其新剂型

和新制剂的研究非常活跃。虽然目前奥沙利铂的脂质体还在临床试验阶段，其它

新药的研发还在进行中，但随着新药物的研发，奥沙利铂的新药将会陆续上市，

为临床上的癌症病人提供更多的药物。

关键词:奥沙利铂；抗肿瘤药物；耐药机制

1药物摄取

1.1铜离子转运蛋白

调节体内铜离子稳定状态的转运蛋白对奥沙利铂等铂类药物的积累有一定的

调节作用。CTR1可以在两种不同的磷脂分子上形成一个小孔，使奥沙利铂可以在

细胞中进行迁移。另外，已报道CTR1对奥沙利铂诱导的小鼠的背根神经节具有

神经毒性作用，但CTR2不参与其细胞摄取，只参与顺铂和卡铂的摄取。两种P

型ATP酶调节着细胞中的铜离子的释放，虽然没有直接的证据表明这些ATP酶

能直接将奥沙利铂排出体外，但是其在细胞中的表达可以起到抑制作用。对这些

转运体的临床意义研究显示，ATP7B的高表达与奥沙利铂治疗的大肠癌病人的预

后较差。此外，Ip等的研究显示，ATP7A的表达能够防止奥沙利铂对小鼠神经

元细胞的神经损害，同时也暗示了奥沙利铂的摄取和耐药可能与其有关。

1.2ABC转运蛋白

目前约80%的化疗药物，包括奥沙利铂在内的细胞转出蛋白ABC（ATP

bindingcassette）都参与了细胞内转出。ABCC亚组中的多药耐药相关蛋白

（MRP）已被证实参与了对铂类药物的化疗抵抗。MRP1、MRP4对奥沙利铂的抗药

性有一定影响。在体外研究中发现，两种蛋白在卵巢肿瘤中的高水平表达和N末

端的糖基化可以降低药物的累积，从而提高了对药物的耐药性。关于奥沙利铂的

耐药性和MDR1的表达，至今仍有争论，而且，一些学者的研究表明，在大肠癌

的临床标本和细胞系中，没有一个证据表明，这些转录产物和奥沙利铂的敏感性

之间有什么联系。因此，需要进一步的研究来解释MDR1对奥沙利铂的抗药性。

2DNA损伤修复

2.1信号通路机制

大量的临床前期基础研究显示，奥沙利铂能激活细胞和小鼠体内的许多信号

通路，使其产生或死亡。已有研究显示，EGFR活性与肿瘤细胞的耐药性有很大

关系。还有一些研究显示，接受西妥昔单抗（EGFR）对奥沙利铂抗性细胞的治疗

后，其对奥沙利铂的敏感度也有所提高。另外，DNA加合物中的ERCC1和XRCC1

在EGF的刺激下都有较高的表达。此外，IGF-1R,c-SRC等其它信号转导轴线也

能够调整奥沙利铂的细胞耐药性。VEGF/VEGF受体（VEGF/VEGF-R）信号轴与上皮

间质转化（EMT）关系密切，而奥沙利铂对EMT的抗药性使其表现出EMT特征，

例如，其作用机制可能是由E-cadherin、斑珠蛋白等蛋白的低表达所致。同时，

VEGF、VEGF-R1的高水平表达也与EMT相关。最近有研究表明，EGF能够激活

PI3K/AKT信号途径调节ATXN2L的表达，而阻断EGFR/ATXN2L则能使奥沙利铂对

胃癌的抗性和对肿瘤的转移有明显的抑制作用。MAPK信号途径特别是ERK1/2的

信号途径与铂类药物的敏感性有关。奥沙利铂和MEK1/2抑制剂联合使用奥沙利

铂耐药卵巢癌细胞，可提高其药物效应，从而使其具有协同作用，且激活ERK1/2

途径与KRAS基因的突变有关。然而，与卵巢癌相比，KRAS基因突变的大肠癌

不同，奥沙利铂对TP53的耐受性更高。

2.2细胞死亡机制

虽然奥沙利铂能否激活caspase还不得而知，但它可以激活内外源和外源细

胞的凋亡途径。在这些蛋白质中扮演重要角色的是P53，它可以检测DNA的损害，

并启动细胞的循环调控检查点，从而造成细胞的死亡。其中50%的肿瘤具有P53

基因的基因突变和失活，这种变化与奥沙利铂对肿瘤细胞的抗药性密切相关。

Bcl-2蛋白家族是由Bad,Bak,Bax和Bcl-2蛋白家族控制的细胞凋亡基因

（Bcl—2,Bcl-xl,Mcl-1）。已有的研究显示，Bax的缺乏会使肿瘤对奥沙利铂

的敏感性下降，相反，抑制Bcl-2和Bcl-xl的下调会使