第二章-药物设计的基本原理和方法-(1)-PPT幻灯片.ppt

新药创制;药物分子设计

（Moleculardrugdesign）;新药分子设计的四要素;;;;;;药物靶点;药物设计方法;以受体为作用靶点;;;胃上皮组织;;;;;;以酶为靶点;;;;;;;;;;以离子通道为靶点;;钠离子通道;;钙离子通道;;钾离子通道;;;;;西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体（见图）。;以核酸为靶点;;;反义基因治疗;;第一个反义药物——福米韦生;;肝炎病毒（HDV）核酶;;链孢霉线粒体（VS）核酶;异体剪切型核酶－RNaseP;;;;药物设计的两个阶段;先导化合物

（LeadCompounds）;由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合物的优化。;药物分子设计的策略基础;第一节分子的多样性－先导化合物的发现;一、从天然药物的活性成分中获得

(FromActiveComponentofNaturalResources);青蒿素系列;2.微生物来源

美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红

曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原

酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）;3.动物来源

九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。;4.海洋生物来源

海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。;二、组合化学;经典合成法和组合化学法比较;;组合化学和高通量筛选;三、通过随机机遇发现

(FromAccidentallydiscover);四、从药物代谢产物中发现

(FromMetabolites);例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。;从代谢产物开发的新药:

（1）非索那定

（2）诺阿司咪唑

（3）地氯雷他定;五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine);又如：

（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和

安定作用，SAR研究，发现了抗精神病

药物氯丙嗪。

（2）西地那非---??种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……;六、从药物合成的中间体中发现(FromSyntheticIntermediates);安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。

;第二节分子的互补性－先导化合物的发现;二、基于受体结构的药物分子设计;卡托普利(Captopril);三、反义寡核苷酸;;反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图;反义寡核苷酸;反义寡核苷酸作为药物应满足条件;反义核苷酸分子结构的要求;;硫代寡核苷酸;七、通过计算机辅助药物筛选寻找

（ByVirtualScreening）;（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)

（3）毒性筛选

（4）结构新颖性筛选

（5）与受体对接的研究

;;PresumptionofBindingSites;;;Compound14;LowestEnergyConformationofCompound14;AlignmentofTheTrainingSet;;;Housefly;第四节分子的相似性－

先导化合物的发现和优化;一、基于内源性配体分子的药物设计;;二、过渡态类似物;腺苷脱氨酶抑制剂的设计;三、肽模拟物;肽模拟物;肽的结构修饰;;四、生物电子等排置换;五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和开环;（一）剖裂物;镇痛药;（二）同系物;2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶;利福喷汀（Rifapentine）;烷基碳数对药理活性影响;肾上腺素能激动剂;（三）插烯物;插烯原理（Vinylogyprinciple）;普鲁卡因局麻作用;胡椒碱;注意;（四）开环和闭环;药效构象的确定;氧氟沙星;六、药物合成的中间体;;（二）联苯双酯（Bifendate）;七、基于代谢转化;（一）前药;Prodrug;前药生成和作用模式;前药的特征;原药分子中可形成前药的基团包括：;前药修