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Wnt信号蛋白通路在癌症中的机制研究进展

摘要：Wnt信号通路在胚胎发育、组织再生、骨生长、干细胞分化以及大量的人类癌症

中均发挥关键性的作用。由于它在众多人类肿瘤的发生中广泛活化，近年来这条通路在肿瘤

研究方面受到很多关注。本文将介绍该通路与肿瘤发生的关系。

关键词：Wnt信号通路；肿瘤发生；受体蛋白；配体蛋白；转录因子

癌症的发病机制复杂，是多因素、多基因、多阶段共同参与的结果，其中细胞信号途径转

导对其发生、发展起着至关重要的作用。在诸多的转导途径，如酪蛋白激酶信号转导和转录

活化途径以及Ras、有丝分裂激活的蛋白激酶途径等，目前倍受关注的是Wnt信号通路调节

和控制癌症的发病。异常的Wnt信号通路在癌症生物学中是一个不变的主题。Wnt第一次

被发现在小鼠感染乳腺病毒后引起小鼠乳腺肿瘤升高，研究其分子机制是由于激活小鼠

的int-1基因，int一1与以前报道的果蝇胚胎发育基因Wingless同源，因而将二者合并称为

wnt。多种细胞过程是由Wnt信号介导的,在胚胎发育、组织再生、骨生长、干细胞分化以

及大量的人类癌症中均发挥关键性的作用。失去监管的路径可能导致肿瘤发生,和Wnt通路

的发展已经涉及到几种类型的癌症,包括结肠癌、肺癌、白血病、乳腺癌、甲状腺和前列腺

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（）

癌。Wnts蛋白是一类广泛存在的分泌性糖蛋白。

1.wnt通路发生的分子机制

目前已知的主要有20种Wnt蛋白，其中激活经典通路的有Wnt—l，Wnt-3a和Wnt-8，

把他们逆转录插入小鼠的乳腺，可以促进小鼠乳腺癌的产生。pherGarcia和斯坦福大学医学

院的博士后研究人员ClaudiaJanda想出了一种方法可让这些蛋白质更好地发挥作用，他们

由此成功地解首个结合Frizzled-8的Wnt8蛋白结构域。图1可以看出Wnt8结构域像手掌

结构，Wnt8出现了仅仅扣着Fz8-CRD的两个拇指和食指指尖的结构域。Wnt8包含了一个

N端的α-螺旋结构域，lipid-modified指结构，C端半胱氨酸富集区。每一个结构域与Fz8-CRD

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紧密接触。Wnt家族蛋白作为该通路的配体，是由原癌基因Wnt编码的长度为350～400

个氨基酸的分泌糖蛋白，起始为疏水信号序列，其后连接一信号肽序列，不含跨膜结构域，

以及一段由23～24个半胱氨酸残基组成的保守的信号区。与frizzled基因编码的7次跨膜

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蛋白受体结合。受体结合激活包內浆散乱蛋白质磷酸化。从图2得出：处于抑制活性的糖

原合成酶激酶GSK3β可以受到Frat-1的调控。GSK3β负调控axin和APC，同样也负调

控β-catenin。非磷酸化的β-catenin能够逃避β-TRCP的识别。在wnt基因表达的通道蛋白

处于关闭时，GSK3β磷酸化axin和APC增加了对β-catenin的结合，使GSK3同样磷酸

化β-catenin，使β-catenin降解。当存在wnt(+wnt)FRAT时，GSK3β结合到FRAT上此时

使GSK3β不能磷酸化axin和APC，因此β-catenin稳定。（4）

图1Wnt8的晶体结构

图2Wnt信号分子机制

2.wnt通路受体配体和相关蛋白：

frizzled是在细胞基质外存在的分泌蛋白，富含半胱氨酸区域，他被成为分泌蛋白-相关

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蛋白(sFRP)，结合Wnt配体。当Wnt信号通路过表达时，FRP变现出拮抗作用。(sFRP)

没有直接与癌症的发生相联系，但是可以看到sFRPs-1基因发生病变可以使肿瘤的进展加

速。糖原合成酶激酶GSK3β作为负调控Wnt