分子对接的原理,方法及应用 PPT.pptVIP

分子对接的原理,方法及应用;1.概念

2.原理

3.一般过程

4.分类

5.代表性软件

6.AUTODOCK软件

7.参考文献

;分子对接是通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。

整体上考虑配体与受体的结合效果，较好的避免局部作用、整体结合欠佳的情况。;4;2分子对接的原理;理论基础：

“锁和钥匙模型”

?“诱导契合模型”

重要原则：

?互补性：

决定识别过程的选择性

?预组织性：

决定识别过程的结合能力;分子对接的最初思想起源于FisherE提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。;大家应该也有点累了，稍作休息;1） 药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配

2） 分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。;建立大量化合物的三维结构数据库

将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”

通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能

在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子

;11;1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质与核酸间的对接。;2、半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接。;3、柔性对接：对接过程中，研究体系的构象是基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算破费最大。;分子对接的基本方法;受体的活性位点;（2）基于几何哈希技术“geometrichashing”的方法;(3）基于poseclustering的方法;（二）柔性对接的方法;（2）片段的方法;（3）遗传算法和进化规划;（4）基于分子模拟的方法;如何找到最佳的结合位置

遗传算法

?模拟退火

——牵涉到优化的问??，底物分子和受体分子都是可以自由转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，常用的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等。;

如何评价对接分子之间的结合强度

?非键作用能

?基于分子表面的溶剂化计算

?半经验的自由能计算

——涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计算。

;5代表性对接软件;免费软件

只能进行一个分子与蛋白质的对接计算，不能进行数据库对接，没有平行化功能。

不需要预先知道活性位点。

;准备蛋白质和配体

蛋白质：加电荷和溶剂化，存为pdbqs格式

配体：加电荷，定义搜索的二面角和根片段

格点对接：保留探针原子和受体之间的相互作用能

对接计算：遗传算法

评价函数：半经验的自由能计算?

范德华相互作用

氢键相互作用

静电相互作用

溶剂化作用

;小分子问题

起始构象对对接结果有一定影响

对接时应以代谢物的结构进行

对分子进行加电荷和加氢处理

蛋白质问题?如何选择合理的蛋白质活性位点

对接问题

搜索结合模式的正确性、对接的效率、评分的正确性

采用多个软件进行评价，减少结合模式搜索误差

定量指标，需要结合分子动力学进一步评价;评价：打分函数;对接方法尚需解决的问题：;直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式。

预测小分子与靶点蛋白结合时的构象。

基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现。

预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化。;分子对接的应用;1.郑宗平，兰山，秦川，等．天然酪氨酸酶抑制剂研究进展：种类及其构效关系[食品工业科技，2014，35(8)：374—378．

2.毕云枫，宋风瑞，刘志强．天然酪氨酸酶抑制剂的种类及其对酪氨酸酶抑制作用的研究进展[J]．吉林大学学报(医学版)，2014，4O(2)：454-459．DOI：10．13481／i．1671-587x

3.Morris，G．M．，R．HueyandA．J．Olson，UsingAutoDockforligand—receptordocking[J]．CurrProtocBioinformatics，2008．Chapter8：P．Unit814

4.KANADESR，SUHASVL，CHANDRAN.eta1．Functional

Interactionofdiphenolswithpolyphenoloxidase[J]．FEBSJourna1．

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