14-药物设计及基因诊断与治疗.ppt

*生物信息学主讲教师：王莉药物设计及基因诊断与治疗第十二讲主要内容：一、药物基因组学二、药物蛋白质组学三、药物设计四、构效关系和计算机辅助药物设计五、基因诊断与治疗一、药物基因组学有同样病症的患者对于同一种药物出现不同治疗效果药物遗传学（pharmacogenetics）药物基因组学（pharmacogenomics）药物基因组学的重点：个体遗传差异对药物反应的不同作用。不是研究疾病的内在分子机理。1957年：个体之间酶活性的遗传差异引起不同的、甚至相反的药物反应。许多药物代谢酶的催化活性、专一性都被广泛研究。例：细胞色素P-450s代谢降解大约40～50％的药物，并显示基因多肽性。对于大多数药物来说，P-450s的活性决定了药物在体内的存在时间和存在量。（活性低：中毒；活性高：抵抗）多肽性位点：与疾病相关的某种等位基因可作为对有不同药物反应的患者进行分类的指标。（不需要是药物作用靶点，该位点只需要与药物反应有相关性）个体药物反应差异：药代动力学差异（pharmacokinetics）药物动力学差异（pharmacodynamics）即：药物与药物靶点相互作用的差异。多种基因与环境因素一起作用导致不同药物反应的个体差异。药物基因组学作用：鉴定药物代谢途径的基因和疾病相关基因。所以，必须构建一种可以解析涉及药物反应和疾病的复杂基因链系统的整个基因组范围的定位图谱。（遗传差异的快速测定）功能基因组学作用：鉴定功能基因，特别是疾病相关基因；并研究各种生物过程的分子机制和疾病的分子机理，从而发现新的药物靶点及开发新的药物。（功能基因的快速鉴定）二、药物蛋白质组学作为药物作用的靶分子，核酸存在几点缺陷：①核酸的同源性使得药物的选择性差、毒性大。②大多数疾病都是表征在蛋白质水平而非基因水平。③将核酸结合的药物释放到相应组织是研究瓶颈。④很多疾病是多基因合作结果，有遗传上的多肽性，很难找到关键基因做靶标。药物蛋白质组学：应用蛋白质组学的方法对在基因表达水平上的疾病和药物作用效果进行分析。蛋白质组学技术能够促进靶点的发现和筛选模型的建立。可通过对疾病与正常细胞中蛋白质组进行比较，发现一些疾病相关的蛋白质（作为药物筛选的靶点或相关疾病的分子标志）。还可通过疾病发生的不同阶段蛋白质的变化进行分析，发现一些疾病不同时期的蛋白标志物。（抗肿瘤药物、抗感染药物、靶向信号传导分子的治疗）蛋白质基因表达的调控构成了真正的药物作用机制。还可反过来在蛋白质层面上考察待筛化合物的药效学，加速先导化合物的鉴定与优化。三、药物设计药物分子的设计与合成：该阶段的工作是药物是否开发成功的最重要的阶段，是药物开发的开端。主要的研究内容是：先导化合物的筛选及优化，药理模型的建立及药效试验，毒性的初步试验。分子中链状部分的改造：将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活性，甚至改变活性类型。胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了抗癫痫活性，减少了合成的难度。去甲肾上腺素，R基团的改变，活性发生变化。①电子等排体置换经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的电子排列的化合物或基团；它们具有相似的物理性质。如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则;如：CH,N;CH2,O;CH3,F;NH,O;NH2,F;OH,F。C)最外层电子数目相同的原子或基团；如：N，P，As；O，S，Se；Cl，CN；-CH=CH-，-S-等都互称电子等排体。生物电子等排体：大小、形状、电荷密度相似，产生相同或相反的生物活性的基团或结构片段，均称之为生物电子等排体。羧基、四氮唑基；磺酸基、磺胺基；苯、吡啶、噻吩、呋喃。例1：降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲，延长了半衰期，降低了毒性。例2：抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏②拼合原理治疗效果相同的药物拼合在一起。贝诺酯普齐地洛氨苄西林+舒巴坦四、构效关系和计算机辅助药物设计构效关系是药物分子设计与合成的重要研究内容之一；其结果对药物的开发具有重要的指导意义。计算机技术的进步，使定量进行构效关系研究成为现实